Właściwości farmakokinetyczne
Kastel 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Kastel

Lek Kastel zawiera dwie substancje czynne – rozuwastatynę i ramipryl. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące parametrów farmakokinetycznych obu składników, uwzględniając procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także specjalne grupy pacjentów.¹

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Wchłanianie rozuwastatyny

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach. Całkowita biodostępność substancji wynosi około 20%.²

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest intensywnie wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu i klirensu LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 L. Substancja w około 90% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.³

Metabolizm rozuwastatyny

Metabolizm rozuwastatyny jest ograniczony i stanowi około 10%. Badania metabolizmu in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu z udziałem cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolity N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność około 50% słabszą niż rozuwastatyna, natomiast postać laktonowa jest uznawana za klinicznie nieaktywną. Rozuwastatyna odpowiada za ponad 90% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w krążeniu.⁴

Eliminacja rozuwastatyny

Około 90% dawki rozuwastatyny wydala się w postaci niezmienionej z kałem (obejmuje to wchłoniętą i niewchłoniętą substancję czynną), a pozostała część jest wydalana z moczem. W niezmienionej postaci z moczem wydala się około 5% substancji. Półokres eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy większych dawkach. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 litrów/godzinę (współczynnik zmienności 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wątrobowy wychwyt rozuwastatyny odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C (ang. organic anion transporter OATP1B). Transporter ten ma kluczowe znaczenie dla wątrobowej eliminacji rozuwastatyny.⁵

Liniowość/Nieliniowość rozuwastatyny

Układowa ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Nie stwierdza się zmian w parametrach farmakokinetycznych po dawkach podawanych wielokrotnie w ciągu dnia.⁶

Szczególne grupy pacjentów – rozuwastatyna

Wiek i płeć

Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych pacjentów.⁷

Rasa

Badania farmakokinetyczne wskazują na około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax u osób z Azji (Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) w porównaniu z osobami rasy białej. Azjaci z subkontynentu Indyjskiego wykazują około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce między osobami rasy białej a osobami rasy czarnej.⁸

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu osób wykazujących różny stopień upośledzenia czynności nerek stwierdzono, że łagodna lub umiarkowana choroba nerek nie miały wpływu na osoczowe stężenia rozuwastatyny lub jej N-demetylowej pochodnej. U osób z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stwierdzano 3-krotne zwiększenie osoczowego stężenia rozuwastatyny i 9-krotne zwiększenie osoczowego stężenia pochodnej N-demetylowej w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Stężenia rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym u osób hemodializowanych były o 50% większe niż u zdrowych ochotników.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu obejmującym osoby z różnego stopnia upośledzeniem czynności wątroby nie uzyskano dowodów na zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę u chorych z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. U 2 osób z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha wykazano jednak co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej w porównaniu z osobami z niższą punktacją w skali Childa-Pugha. Nie ma doświadczenia u osób z więcej niż 9 punktami w skali Childa-Pugha.¹⁰

Polimorfizmy genetyczne

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnością białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (ang. Sodium-independent organic anion-transporting polypeptide) (OATP1B1) i/lub ABCG2 (ang. ATP-binding cassette super-family G member 2) (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Nie wykonuje się rutynowo takiego specyficznego genotypowania w praktyce klinicznej, ale u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego rodzaju polimorfizmy zaleca się stosowanie mniejszej dziennej dawki rozuwastatyny.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając stężenia maksymalne w osoczu w ciągu jednej godziny. W oparciu o odzysk z moczu oszacowano stopień wchłaniania na co najmniej 56%. Spożycie pokarmu nie ma istotnego wpływu na wchłanianie ramiprylu. Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylatu po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Stężenia maksymalne ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu, są osiągane po 2–4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany około 4. dnia leczenia.¹²

Dystrybucja ramiprylu

Wiązanie ramiprylu z białkami osocza wynosi 73%, a ramiprylatu około 56%.¹³

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, a następnie do estru diektopiperazynowego, kwasu diektopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.¹⁴

Wydalanie ramiprylu

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ramiprylat, ze względu na silne, wysycalne wiązanie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjację od enzymu, cechuje się przedłużoną fazą końcowej eliminacji przy bardzo niskich stężeniach w osoczu. Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg, natomiast jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25–2,5 mg. Różnica ta jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.¹⁵

Szczególne grupy pacjentów – ramipryl

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do podwyższonych stężeń ramiprylatu w osoczu, obniżających się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony ze względu na obniżoną aktywność esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu w tej grupie pacjentów jest podwyższone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁷

Karmienie piersią

Podanie doustne pojedynczej dawki ramiprylu skutkowało niewykrywalnym poziomem ramiprylu i jego metabolitów w mleku matki. Efekt po podaniu dawki wielokrotnej nie jest znany.¹⁸

Tabela porównawcza parametrów farmakokinetycznych