Właściwości farmakodynamiczne

Kastel należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki modyfikujące stężenia lipidów w połączeniu z innymi lekami (kod ATC: C10BX17). Preparat zawiera dwie substancje czynne o synergicznym działaniu: rozuwastatynę i ramipryl, których mechanizmy działania wzajemnie się uzupełniają, zapewniając kompleksową ochronę układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba – narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększeniu liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, co nasila wychwyt i katabolizm LDL. Dodatkowo, rozuwastatyna hamuje wątrobową syntezę VLDL, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL we krwi.³

Mechanizm działania ramiprylu

Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, wykazuje działanie poprzez hamowanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (nazywanej również enzymem konwertującym angiotensynę lub kininazą II). Enzym ten w osoczu i tkankach katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu naczynioskurczowym, a także odpowiada za rozkład bradykininy – substancji rozszerzającej naczynia. Zahamowanie powstawania angiotensyny II oraz zahamowanie rozkładu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych.⁴

Ze względu na to, że angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu, ramiprylat powoduje również redukcję jego wydzielania. Warto zauważyć, że odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest zazwyczaj słabsza u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskich) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z występowaniem w tej populacji nadciśnienia z niskim stężeniem reniny.⁵

Działanie farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna skutecznie obniża podwyższone stężenia LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów, a jednocześnie zwiększa stężenie HDL-cholesterolu. Dodatkowo zmniejsza stężenia ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie ApoA-I. Istotnym efektem klinicznym jest również obniżenie stosunków: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁶

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące reakcji na zastosowaną dawkę rozuwastatyny u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb:

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, osiągając 90% maksymalnej odpowiedzi w okresie 2 tygodni. Pełna odpowiedź terapeutyczna jest zwykle uzyskiwana w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się na stałym poziomie w dalszym okresie leczenia.⁷

Działanie farmakodynamiczne ramiprylu

Działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprylu przejawia się wyraźnym spadkiem obwodowego oporu tętniczego, przy czym zazwyczaj nie dochodzi do istotnych zmian nerkowego przepływu osocza ani wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutecznie obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, nie wywołując kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁸

Początek działania obniżającego ciśnienie tętnicze po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu obserwuje się po 1-2 godzinach od podania doustnego. Maksymalny efekt hipotensyjny pojedynczej dawki pojawia się zwykle po 3-6 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę. Maksymalny efekt terapeutyczny ciągłego leczenia ramiprylem jest widoczny po 3-4 tygodniach regularnego stosowania.⁹

W badaniach klinicznych wykazano, że działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprylu utrzymuje się w terapii długoterminowej, trwającej nawet do 2 lat. Istotną cechą kliniczną jest brak efektu „z odbicia” po nagłym odstawieniu ramiprylu – nie obserwuje się szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego.¹⁰

U pacjentów z niewydolnością serca ramipryl wykazuje korzystny wpływ na hemodynamikę serca, co objawia się zmniejszeniem ciśnienia napełniania lewej i prawej komory, redukcją całkowitego obwodowego oporu naczyniowego, a także zwiększeniem pojemności minutowej serca i poprawą wskaźnika sercowego. Dodatkowo, ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, co ma istotne znaczenie w długoterminowym leczeniu niewydolności serca.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna rozuwastatyny

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią, z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od czynników takich jak rasa, płeć czy wiek. Jej skuteczność potwierdzono również w szczególnych populacjach pacjentów, w tym u osób z cukrzycą oraz rodzinną hipercholesterolemią.¹²

Badania kliniczne III fazy wykazały, że rozuwastatyna skutecznie obniża stężenie cholesterolu LDL u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb. W grupie pacjentów ze średnim wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL wynoszącym około 4,8 mmol/l, około 80% osób leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapeutyczny, tj. stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Kastel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Łączne dane z badań klinicznych III fazy wykazały skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do uzyskania wartości docelowych, zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Miażdżycy (European Atherosclerosis Society,EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia cholesterolu LDL (13

W badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, stosowanie rozuwastatyny w dawkach od 20 do 80 mg w schemacie wymuszonego zwiększania dawki prowadziło do istotnego obniżenia stężenia lipidów. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w trakcie 12-tygodniowego leczenia) stężenie LDL-C zmniejszyło się o 53%, a u 33% pacjentów uzyskano docelowe stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l zgodnie z zaleceniami EAS.<sup data-drug="Kastel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ramach dużego badania klinicznego 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymywało od 20 do 80 mg rozuwastatyny w schemacie wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie dawki miały korzystne działanie na stężenie lipidów i pozwoliły na osiągnięcie u pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stężenie LDL-C zmniejszyło się o 53%. U 33% pacjentów uzyskano stężenie LDL-C, które jest celem terapii wg zaleceń EAS (14

Również w przypadku homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii rozuwastatyna wykazała skuteczność terapeutyczną. W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki, obejmującym 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych), zastosowanie rozuwastatyny w dawkach od 20 do 40 mg pozwoliło na uzyskanie średniego zmniejszenia stężenia LDL-C o 22%.¹⁵

Rozuwastatyna w terapii skojarzonej wykazuje addytywne działanie zmniejszające stężenie triglicerydów w połączeniu z fenofibratem oraz zwiększające stężenie cholesterolu HDL podczas skojarzonego stosowania z niacyną.¹⁶

Rozuwastatyna wykazuje również korzystny wpływ na progresję miażdżycy, co potwierdzono w badaniu METEOR (Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin). W tym wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą, 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z niskim ryzykiem choroby wieńcowej serca (poniżej 10% w skali ryzyka Framingham) i podwyższonym stężeniem LDL-C (średnio 4,0 mmol/l) otrzymywało przez 2 lata rozuwastatynę w dawce 40 mg lub placebo. Rozuwastatyna znacząco spowolniła progresję maksymalnej grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych (CIMT) o -0,0145 mm/rok w porównaniu z placebo.<sup data-drug="Kastel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (METEOR), 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat i z niewielkim ryzykiem choroby wieńcowej serca (określonym jako <10% przez 10 lat w skali ryzyka Framingham), ze średnim stężeniem cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z miażdżycą subkliniczną (wykrywaną pomiarem kompleksu intima-media tętnicy szyjnej) przydzielano losowo do grupy otrzymującej przez 2 lata albo 40 mg rozuwastatyny raz na dobę, albo placebo. Rozuwastatyna znacząco zwalniała szybkość progresji maksymalnej grubości błony wewnętrznej i środkowej ścian tętnic szyjnych (CIMT, ang. Carotid Intima Media Thickness) dla 12 miejsc na tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności -0,0196 do -0,0093; p17

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o podłożu miażdżycowym u 17 802 pacjentów. W badaniu tym, przeprowadzonym w grupie mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat), rozuwastatyna w dawce 20 mg podawana raz dziennie przez średnio 2 lata zmniejszyła stężenie LDL-C o 45% w porównaniu z placebo.<sup data-drug="Kastel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu JUPITER (ang. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobą sercowo-naczyniową o podłożu miażdżycowym u 17 802 mężczyzn (w wieku 50 lat i starszych) i kobiet (w wieku 60 lat i starszych). Uczestników badania przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a okres obserwacji wynosił średnio 2 lata. W grupie otrzymującej rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p18

Analizy post-hoc wykazały, że w podgrupie pacjentów z dużym ryzykiem (wyjściowy wynik w skali Framingham >20%) oraz w podgrupie z wyjściowym ryzykiem SCORE ≥5% stosowanie rozuwastatyny prowadziło do istotnego zmniejszenia częstości złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego. Redukcja ryzyka bezwzględnego w odniesieniu do częstości zdarzeń wyniosła odpowiednio 8,8 i 5,1 na 1000 pacjento-lat.^{20% (1558 pacjentów) stwierdzono znaczące zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Redukcja ryzyka bezwzględnego w odniesieniu do częstości zdarzeń wyniosła 8,8 na 1000 pacjento-lat. […] W analizie post-hoc podgrupy pacjentów z dużym ryzykiem (łącznie 9302 pacjentów) z wyjściowym ryzykiem SCORE (ang. Systematic Coronary Risk Evaluation) ≥ 5% % (ekstrapolowane dane w celu włączenia pacjentów w wieku powyżej 65 lat) stwierdzono znaczące zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Redukcja ryzyka bezwzględnego w odniesieniu do częstości zdarzeń wyniosła 5,1 na 1000 pacjento-lat.”>19}

W aspekcie bezpieczeństwa stosowania, w badaniu JUPITER 6,6% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę i 6,2% pacjentów otrzymujących placebo przerwało przyjmowanie badanego produktu leczniczego z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia były: bóle mięśni (0,3% vs 0,2%), bóle brzucha (0,03% vs 0,02%) i wysypka (0,02% vs 0,03%). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, które notowano równie często lub częściej niż w grupie placebo, były zakażenia dróg moczowych, zapalenie nosogardzieli, ból pleców oraz ból mięśni.²⁰

Skuteczność kliniczna ramiprylu

Ramipryl wykazuje istotne korzyści kliniczne w prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego oraz w działaniu nefroprotekcyjnym, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych.

W badaniu HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) uczestniczyło ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych wynikającym z choroby sercowo-naczyniowej o etiologii miażdżycowej lub cukrzycy z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka. Dołączenie ramiprylu do standardowej terapii istotnie zmniejszało częstość występowania zawałów mięśnia sercowego, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów w porównaniu z placebo.²¹

Szczegółowe wyniki badania HOPE przedstawia poniższa tabela:

W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym zaplanowaną podgrupę badania HOPE, oceniano wpływ dodania ramiprylu w dawce 10 mg do standardowego schematu leczenia u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Wykazano, że ramipryl istotnie zmniejsza ryzyko rozwoju jawnej nefropatii – wystąpiła ona u 6,5% pacjentów przyjmujących ramipryl w porównaniu do 8,4% w grupie placebo, co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 24%.²²

Badanie REIN dostarczyło dalszych dowodów na działanie nefroprotekcyjne ramiprylu. W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo uczestniczyło 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym oraz łagodnym lub ciężkim białkomoczem spowodowanym przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa. W grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem ramipryl istotnie spowolnił tempo obniżania się filtracji kłębuszkowej (GFR): średnie obniżenie GFR na miesiąc wynosiło -0,54 ml/min przy stosowaniu ramiprylu w porównaniu do -0,88 ml/min w grupie placebo. Ponadto, u pacjentów leczonych ramiprylem stwierdzono istotnie mniejszą częstość osiągania złożonego punktu końcowego obejmującego podwojenie wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub rozwój schyłkowej niewydolności nerek (23,1% vs 45,5% w grupie placebo). ^{1 i 23}

Istotne korzyści wykazano również w badaniu AIRE, które obejmowało ponad 2000 pacjentów z objawami niewydolności serca po zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano w ciągu 3-10 dni po zawale. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, umieralność w grupie leczonej ramiprylem wynosiła 16,9% w porównaniu do 22,6% w grupie placebo, co oznacza bezwzględną redukcję umieralności o 5,7% i względne zmniejszenie ryzyka o 27%.²⁴

Należy pamiętać, że jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II może być szkodliwe. Badania ONTARGET i VA NEPHRON-D wykazały brak istotnych korzyści w odniesieniu do parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁵

Podobnie badanie ALTITUDE, oceniające dodanie aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Rozuwastatyna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo. Badanie obejmowało 12-tygodniową fazę zaślepioną (n=176, w tym 97 chłopców i 79 dziewcząt w wieku 10-17 lat), po której następowała 40-tygodniowa faza otwarta ze zwiększaniem dawki rozuwastatyny (n=173). Pacjenci otrzymywali 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo przez 12 tygodni, a następnie wszyscy otrzymywali rozuwastatynę przez kolejne 40 tygodni.²⁷

W fazie zaślepionej stosowanie rozuwastatyny w dawkach 5, 10 i 20 mg prowadziło do istotnego zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL odpowiednio o 38,3%, 44,6% i 50,0% w porównaniu z 0,7% w grupie placebo. Po zakończeniu 40-tygodniowej fazy otwartej, w której maksymalna dawka rozuwastatyny wynosiła 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło docelowe stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²⁸

Rozuwastatyna była również oceniana w 2-letnim otwartym badaniu z zastosowaniem dawki zwiększanej do osiągnięcia celu terapeutycznego u 198 dzieci (88 chłopców i 110 dziewcząt) w wieku 6-17 lat z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną. Początkowa dawka rozuwastatyny dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) dawkę można było zwiększyć maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Kastel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie rozuwastatyny oceniano również w trwającym 2 lata otwartym badaniu z zastosowaniem dawki zwiększanej aż do osiągniecia docelowego stężenia cholesterolu (ang. titration-to-goal) u 198 dzieci (88 chłopców i 110 dziewcząt w wieku od 6 do 17 lat, w fazie rozwoju wg skali Tannera 29

Po 24 miesiącach terapii średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (liczone metodą najmniejszych kwadratów) wyniosło -43% (początkowe 236 mg/dl, po 24 miesiącach 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych (6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18 lat) średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wyniosło odpowiednio -43%, -45% i -35%.<sup data-drug="Kastel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach stosowania rozuwastatyny średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (liczone metodą najmniejszych kwadratów, LS, ang. least-squares) wobec wartości początkowych wyniosło -43% (wyjściowo 236 mg/dl, po 24 miesiącach 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej (6 do <10, 10<14 i 14 do 30

Rozuwastatyna w dawkach 5, 10 i 20 mg powodowała również istotne zmiany innych parametrów lipidowych i lipoproteinowych, w tym HDL-C, cholesterolu całkowitego, nie-HDL-C oraz stosunków LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, a także ApoB i ApoB/ApoA-1. Zmiany te prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata obserwacji.³¹

W obu badaniach nie zaobserwowano negatywnego wpływu rozuwastatyny na wzrost, masę ciała, wartość BMI lub dojrzewanie płciowe w czasie 2-letniej obserwacji.³²

Rozuwastatyna była również badana u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu ze zmianą schematu leczenia (cross-over), rozuwastatyna w dawce 20 mg raz na dobę lub placebo podawano 14 pacjentom w wieku 6-17 lat. Badanie obejmowało 4-tygodniową fazę wprowadzenia diety, po której następowały dwie 6-tygodniowe fazy leczenia rozuwastatyną lub placebo, a następnie 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego rozuwastatyną u wszystkich pacjentów.³³

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, w porównaniu z placebo, zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono również istotne statystycznie zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024).³⁴

U 7 pacjentów pediatrycznych (w wieku 8-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną uczestniczących w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki, po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, stężenie LDL-C zmniejszyło się o 21,0%, cholesterolu całkowitego o 19,2%, a cholesterolu nie-HDL o 21,0% w porównaniu do wartości wyjściowych.³⁵

Ramipryl u dzieci i młodzieży

Skuteczność ramiprylu była oceniana w dwóch badaniach klinicznych z udziałem dzieci z nadciśnieniem tętniczym.

W pierwszym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą, 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (73% z nadciśnieniem pierwotnym) w wieku 6-16 lat otrzymywało małe, średnie lub wysokie dawki ramiprylu. Dawkowanie było dostosowane do masy ciała, aby osiągnąć stężenie ramiprylatu odpowiadające dawkom 1,25 mg, 5 mg i 20 mg stosowanym u dorosłych. Po 4 tygodniach leczenia ramipryl nie wykazał skuteczności w obniżaniu ciśnienia skurczowego w punkcie końcowym, natomiast skutecznie obniżał ciśnienie rozkurczowe przy zastosowaniu najwyższej dawki. Zarówno średnie, jak i wysokie dawki ramiprylu wykazały istotne obniżenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.³⁶

W drugim badaniu z podwójnie ślepą próbą, w którym początkowo zwiększano dawkę ramiprylu, a następnie przerywano leczenie, uczestniczyło 218 dzieci w wieku 6-16 lat (75% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym). W tym przypadku zaobserwowano jedynie niewielkie zmniejszenie wartości zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, które nie było istotne statystycznie w porównaniu do wartości wyjściowych, dla wszystkich trzech testowanych zakresów dawek: małej (0,625-2,5 mg), średniej (2,5-10 mg) i dużej (5-20 mg), stosowanych w zależności od masy ciała. W tej grupie wiekowej nie stwierdzono liniowej zależności odpowiedzi od dawki ramiprylu.³⁷