Właściwości farmakodynamiczne iwabradyny

Iwabradyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków nasercowych (inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB17). Jest to substancja o szczególnych właściwościach farmakodynamicznych, które determinują jej skuteczność w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej oraz przewlekłej niewydolności serca ¹.

Mechanizm działania

Iwabradyna wykazuje swoiste działanie zmniejszające częstość pracy serca poprzez wybiórcze i swoiste hamowanie prądu If rozrusznika serca. Prąd ten odgrywa kluczową rolę w kontrolowaniu samoistnej depolaryzacji węzła zatokowego w okresie rozkurczu, regulując tym samym częstość pracy serca. Istotną cechą iwabradyny jest jej wysoka selektywność – działa wyłącznie na węzeł zatokowy, nie wpływając na inne elementy układu przewodzącego serca, takie jak: ²:

• czas przewodnictwa w przedsionkach
• czas przewodnictwa w węźle przedsionkowo-komorowym
• czas przewodnictwa w komorach serca
• kurczliwość mięśnia sercowego
• repolaryzację komory

Iwabradyna może również wpływać na prąd Ih w siatkówce, który jest zbliżony pod względem właściwości do prądu If w sercu. Prąd ten uczestniczy w procesie uzyskiwania rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnych okolicznościach, szczególnie przy nagłych zmianach natężenia światła, częściowe zahamowanie prądu Ih może powodować zaburzenia widzenia u pacjentów. Zaburzenia te opisywane są jako przemijające nasilenie światła w ograniczonym obszarze pola widzenia ³.

Działanie farmakodynamiczne

Głównym efektem farmakodynamicznym iwabradyny u ludzi jest zależne od dawki zmniejszenie częstości pracy serca. Analizy wykazały, że podczas podawania iwabradyny w dawkach do 20 mg dwa razy na dobę, obserwuje się tendencję do wystąpienia efektu plateau w redukcji częstości pracy serca. Zjawisko to jest korzystne z punktu widzenia bezpieczeństwa, gdyż zmniejsza ryzyko wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością pracy serca poniżej 40 uderzeń na minutę ⁴.

Przy stosowaniu zalecanych dawek, zmniejszenie częstości pracy serca wynosi około 10 uderzeń na minutę zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Efekt ten prowadzi do zmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (brak ujemnego działania inotropowego) ani repolaryzację komór, co potwierdzono w badaniach elektrofizjologicznych klinicznych ⁵.

U pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30% do 45%) nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu iwabradyny na ten parametr ⁶.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny zostało udowodnione w pięciu randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (trzy badania kontrolowane placebo, jedno z atenololem jako komparatorem i jedno z amlodypiną). W badaniach tych wzięło udział łącznie 4111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, z czego 2617 otrzymywało iwabradynę ⁷.

Wykazano, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę wykazuje skuteczność w zakresie wpływu na wszystkie parametry testu wysiłkowego już po 3-4 tygodniach leczenia. Potwierdzono również skuteczność dawki 7,5 mg dwa razy na dobę. W szczególności, w badaniu porównującym iwabradynę z atenololem, dodatkowa korzyść względem dawki 5 mg dwa razy na dobę została zaobserwowana przy stosowaniu większej dawki iwabradyny. Po miesiącu leczenia iwabradyną w dawce 5 mg dwa razy na dobę zaobserwowano wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi o około 1 minutę. Po trzech miesiącach, po obowiązkowym zwiększeniu dawki do 7,5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono dalsze wydłużenie czasu trwania testu wysiłkowego o dodatkowe 25 sekund ⁸.

Badania potwierdziły korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny również u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej ⁹.

Podczas stosowania iwabradyny w dawkach 5 mg lub 7,5 mg dwa razy na dobę obserwowano korzystny wpływ na wszystkie parametry testu wysiłkowego, w tym:

• całkowity czas trwania wysiłku
• czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej
• czas do wystąpienia bólu dławicowego
• czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm

Dodatkowo, zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Istotną zaletą leku jest utrzymywanie jednolitej skuteczności przez 24 godziny przy stosowaniu dwa razy na dobę ¹⁰.

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 889 pacjentów leczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w stosunku do wszystkich parametrów testu wysiłkowego (ETT) w okresie minimalnej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu) ¹¹.

Natomiast w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 725 pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę, dodatkowa skuteczność iwabradyny nie została potwierdzona w okresie minimalnej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu), choć wykazano ją w okresie maksymalnych stężeń leku (3-4 godziny po doustnym przyjęciu) ¹².

Kolejne randomizowane badanie kontrolowane placebo, przeprowadzone u 1277 pacjentów leczonych amlodypiną (5 mg raz na dobę) lub nifedypiną GITS (30 mg raz na dobę), wykazało po 6 tygodniach leczenia statystycznie znaczącą dodatkową skuteczność iwabradyny w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu). Skuteczność ta była mierzona jako odpowiedź na leczenie definiowana przez zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej o co najmniej 3 na tydzień i/lub wydłużenie o co najmniej 60 sekund czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego (iloraz szans OR = 1,3, 95% CI [1,0-1,7]; p = 0,012) ¹³.

Ważną cechą iwabradyny jest utrzymywanie skuteczności przez cały okres leczenia, co potwierdzono w badaniach trwających 3-4 miesiące. Nie zaobserwowano rozwoju tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) podczas leczenia ani zjawiska „z odbicia” po nagłym przerwaniu terapii. Przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne działanie iwabradyny wiąże się ze zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znamiennym zmniejszeniem iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego (tzw. podwójny iloczyn) zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Wpływ leku na ciśnienie tętnicze oraz obwodowe opory naczyniowe jest minimalny i klinicznie nieistotny ¹⁴.

Długoterminowe stosowanie iwabradyny (przez co najmniej rok) wykazało utrzymujące się zmniejszenie częstości pracy serca u leczonych pacjentów (n = 713). Nie zaobserwowano wpływu leku na stężenie glukozy ani metabolizm lipidów. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny utrzymywało się również u pacjentów z cukrzycą (n = 457), a profil bezpieczeństwa był podobny jak w populacji ogólnej ¹⁵.

Badania kliniczne w chorobie niedokrwiennej serca

W badaniu BEAUTIFUL, obejmującym 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF < 40%), którzy otrzymywali optymalną terapię dodatkową (86,9% pacjentów przyjmowało leki beta-adrenolityczne), nie wykazano różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizacja z powodu wystąpienia lub nasilenia niewydolności serca) między grupą iwabradyny a grupą placebo (ryzyko względne iwabradyna:placebo = 1,00, p = 0,945) <sup data-drug="Ivabradine Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF 16.

Natomiast w randomizowanej podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicą piersiową (n = 1507), nie stwierdzono istotnych problemów z bezpieczeństwem dotyczących zgonów sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% vs placebo 15,5%, p = 0,05) ¹⁷.

W dużym badaniu klinicznym SIGNIFY, obejmującym 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF > 40%), stosowano dawkowanie iwabradyny wyższe niż to zatwierdzone w charakterystyce produktu leczniczego (dawka początkowa 7,5 mg dwa razy na dobę, a dla pacjentów ≥75 lat – 5 mg dwa razy na dobę, z możliwością zwiększenia do 10 mg dwa razy na dobę). W badaniu tym nie wykazano różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem) między grupą iwabradyny a grupą placebo (względne ryzyko iwabradyna:placebo = 1,08, p = 0,197) ^{40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię. Stosowane dawkowanie było większe niż dawkowanie zatwierdzone (początkowa dawka 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥75 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę). Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu z grupą placebo (względne ryzyko iwabradyna : placebo: 1,08, p = 0,197).”>18}.

Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (w porównaniu do 2,1% w grupie placebo). Warto zauważyć, że 7,1% pacjentów uczestniczących w badaniu otrzymywało jednocześnie werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4 ¹⁹.

W predefiniowanej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej według klasyfikacji CCS (n = 12 049) zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (roczne częstości: 3,4% vs 2,9%, względne ryzyko iwabradyna:placebo = 1,18, p = 0,018) ²⁰.

Skuteczność w przewlekłej niewydolności serca

Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, w którym wzięło udział 6505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (trwającą ≥4 tygodnie) stopnia II-IV według klasyfikacji NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤ 35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥70 uderzeń na minutę ²¹.

Pacjenci w badaniu SHIFT otrzymywali standardowe leczenie, które obejmowało:

• leki beta-adrenolityczne (89% pacjentów)
• inhibitory ACE i/lub antagoniści angiotensyny II (91% pacjentów)
• leki moczopędne (83% pacjentów)
• antagoniści aldosteronu (60% pacjentów)

W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną wiązało się ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę (z wartości początkowej 80 uderzeń na minutę). Różnica w częstości akcji serca między grupą iwabradyny a grupą placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę po 28 dniach, 9,1 uderzeń na minutę po 12 miesiącach i 8,3 uderzeń na minutę po 24 miesiącach ²².

Badanie SHIFT wykazało klinicznie i statystycznie znaczące zmniejszenie ryzyka względnego o 18% w odniesieniu do pierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składały się: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90], p < 0,0001). Efekt ten pojawił się w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2% <sup data-drug="Ivabradine Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składa się zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p 23.

Na pierwotny punkt końcowy wpływały głównie elementy związane z niewydolnością serca:

• hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%)
• zgony z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%)

²⁴

<sup data-drug="Ivabradine Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwotny złożony punkt końcowy – Iwabradyna (N = 3241): 793 (24,47), Placebo (N = 3264): 937 (28,71), Współczynnik ryzyka [95% CI]: 0,82 [0,75; 0,90], Wartość p: 25

Zmniejszenie ryzyka w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie niezależnie od płci, stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie niedokrwiennej niewydolności serca oraz występowania cukrzycy lub nadciśnienia w wywiadzie ²⁶.

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę (n = 4150) zaobserwowano jeszcze bardziej wyraźne zmniejszenie pierwotnego złożonego punktu końcowego – o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85], p < 0,0001). Podobny korzystny efekt odnotowano dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonu ze wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96], p = 0,0109) oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97], p = 0,0166) <sup data-drug="Ivabradine Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę (n = 4150) obserwowano znaczniejsze zmniejszenie w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p 27.

Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów był zgodny z profilem bezpieczeństwa w populacji ogólnej ²⁸.

Istotny wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentów otrzymujących leki beta-adrenolityczne (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). Natomiast w podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę, otrzymujących zalecaną docelową dawkę leku beta-adrenolitycznego, nie zaobserwowano statystycznie istotnej korzyści odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) ani innych wtórnych punktów końcowych, w tym hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) czy zgonu z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]) ²⁹.

W badaniu SHIFT zaobserwowano również znaczącą poprawę pod względem stopnia niewydolności według klasyfikacji NYHA. U 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę nastąpiła poprawa stopnia niewydolności w porównaniu do 776 (24%) pacjentów otrzymujących placebo (p = 0,001) ³⁰.

Badania oftalmologiczne

Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie z udziałem 97 pacjentów, u których wykonano szczegółowe badania oftalmologiczne w celu oceny czynności systemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej. Badania te obejmowały:

• elektroretinogram
• statyczną i kinetyczną ocenę pola widzenia
• widzenie barwne
• ostrość widzenia

Pacjenci byli leczeni iwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej. Wyniki badań nie wykazały jakiejkolwiek retinotoksyczności iwabradyny ³¹.

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie obejmujące 116 pediatrycznych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, u których stosowano optymalną terapię dodatkową. W badaniu wzięło udział:

• 17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy
• 36 pacjentów w wieku 1-3 lata
• 63 pacjentów w wieku 3-18 lat

Spośród tych pacjentów, 74 otrzymało iwabradynę (przy stosunku randomizacji 2:1) ³².

Dawkowanie iwabradyny w badaniu pediatrycznym było następujące:

• dawka początkowa 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy
• dawka początkowa 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała <40 kg
• dawka początkowa 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg

Dawki były dostosowywane do odpowiedzi terapeutycznej, przy czym maksymalne dawki wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę <sup data-drug="Ivabradine Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy, 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała 33.

W badaniu stosowano iwabradynę w postaci roztworu doustnego lub tabletki, podawanych dwa razy na dobę. W otwartym, randomizowanym badaniu krzyżowym z dwoma okresami oceny, przeprowadzonym u 24 zdrowych ochotników, nie wykazano różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami leku ³⁴.

W okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8 tygodni, zmniejszenie częstości akcji serca o 20% bez wystąpienia bradykardii osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 12,2% pacjentów w grupie placebo (iloraz szans: E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30]) ³⁵.

Średnie dawki iwabradyny umożliwiające osiągnięcie 20% redukcji częstości akcji serca wynosiły:

• 0,13 ±0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata
• 0,10 ±0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała <40 kg
• 4,1 ±2,2 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg

<sup data-drug="Ivabradine Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły 0,13 ±0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,10 ±0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ±2,2 mg dwa razy na dobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała 36

Po 12 miesiącach leczenia, średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny, w porównaniu do wzrostu z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawa w zakresie klasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo. Należy jednak podkreślić, że zaobserwowane poprawy nie osiągnęły istotności statystycznej ³⁷.

Profil bezpieczeństwa iwabradyny u dzieci z przewlekłą niewydolnością serca w okresie rocznej obserwacji był podobny do profilu bezpieczeństwa udokumentowanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca ³⁸.

Warto zaznaczyć, że długoterminowy wpływ iwabradyny na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój, jak również długookresowa skuteczność terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa w zakresie redukcji chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, nie zostały jeszcze zbadane ³⁹.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań iwabradyny we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu dławicy piersiowej. Obowiązek taki uchylono również w odniesieniu do dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca ⁴⁰.