Właściwości farmakokinetyczne iwabradyny – charakterystyka ogólna

Iwabradyna stanowi enancjomer S o dobrej rozpuszczalności w wodzie (powyżej 10 mg/mL), który w warunkach fizjologicznych jest szybko uwalniany z tabletek powlekanych. Badania in vivo nie wykazały biokonwersji substancji. Głównym metabolitem iwabradyny u ludzi jest pochodna N-demetylowa (S 18982).^{10 mg/mL). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Jako główny metabolit iwabradyny u ludzi zidentyfikowano pochodną N-demetylową.”>1}

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym iwabradyna charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1 godzinie, gdy lek przyjmowany jest na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40%, co wynika z efektu pierwszego przejścia zarówno w jelitach, jak i wątrobie.²

Spożywanie pokarmu wpływa na farmakokinetykę iwabradyny w następujący sposób:

• Opóźnia wchłanianie leku o około 1 godzinę
• Zwiększa ekspozycję na lek w osoczu o około 20-30%

Z tego względu zaleca się przyjmowanie leku podczas posiłków, co pozwala zmniejszyć międzyosobnicze różnice w ekspozycji na iwabradynę.³

Dystrybucja

Iwabradyna wiąże się z białkami osocza w około 70%. Objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi u pacjentów około 100 litrów. Przy długotrwałym stosowaniu zalecanej dawki 5 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 22 ng/mL (współczynnik zmienności CV = 29%). W stanie równowagi średnie stężenie leku w osoczu wynosi 10 ng/mL (współczynnik zmienności CV = 38%).⁴

Biotransformacja

Iwabradyna podlega intensywnej biotransformacji w wątrobie oraz jelitach poprzez proces utleniania, który zachodzi wyłącznie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Głównym aktywnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982), której ekspozycja stanowi około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Ten aktywny metabolit również jest metabolizowany przy udziale CYP3A4.⁵

Iwabradyna wykazuje małe powinowactwo do CYP3A4 i nie powoduje klinicznie istotnego działania pobudzającego ani hamującego na ten izoenzym. Z tego względu jest mało prawdopodobne, aby iwabradyna wpływała na metabolizm lub stężenia w osoczu innych substratów CYP3A4. Natomiast substancje silnie hamujące lub indukujące CYP3A4 mogą znacząco wpływać na stężenia iwabradyny w osoczu.⁶

Eliminacja

Iwabradyna jest wydalana z organizmu z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 2 godziny (co odpowiada 70-75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin, co umożliwia dwukrotne podawanie leku w ciągu doby. Całkowity klirens wynosi około 400 mL/min, natomiast klirens nerkowy stanowi około 70 mL/min. Metabolity są wydalane w podobnym stopniu dwiema drogami: z kałem oraz w moczu. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Iwabradyna wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawek doustnych od 0,5 mg do 24 mg.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie wykazano istotnych różnic farmakokinetycznych (AUC i Cmax) u pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) ani bardzo podeszłym (≥75 lat) w porównaniu z populacją ogólną.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15-60 mL/min) wpływ na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny. Wynika to z niewielkiego udziału klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień w skali Child-Pugh do 7) wartości AUC niezwiązanej iwabradyny oraz jej głównego aktywnego metabolitu były o około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne dane są jednak zbyt ograniczone, aby wyciągnąć jednoznaczne wnioski dotyczące wpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Brak jest danych na temat stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹¹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest zbliżony do profilu farmakokinetycznego obserwowanego u dorosłych, gdy stosuje się schemat ustalania dawki oparty na wieku i masie ciała.¹²

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Analiza zależności między właściwościami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się niemal liniowo wraz ze wzrostem stężeń iwabradyny oraz jej metabolitu S 18982 w osoczu przy dawkach do 15-20 mg dwa razy na dobę. Przy zastosowaniu większych dawek spadek częstości pracy serca nie jest już proporcjonalny do stężeń iwabradyny w osoczu, a obserwuje się tendencję do występowania efektu plateau.¹³

Zwiększone narażenie na iwabradynę przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 może prowadzić do nadmiernego spowolnienia częstości pracy serca. Ryzyko to jest mniejsze, gdy iwabradyna podawana jest z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu.¹⁴

Związek pomiędzy właściwościami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do zależności opisanych u pacjentów dorosłych.¹⁵