Właściwości farmakokinetyczne iwabradyny

Iwabradyna charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie terapeutyczne i schemat dawkowania. Produkt leczniczy Ivabradine Aurovitas występuje w postaci tabletek powlekanych zawierających 5 mg lub 7,5 mg substancji czynnej (odpowiednio 5,390 mg i 8,085 mg iwabradyny chlorowodorku). Lek ten jest enancjomerem S, a głównym metabolitem zidentyfikowanym u ludzi jest pochodna N-demetylowa. W warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek i wykazuje dobrą rozpuszczalność w wodzie (powyżej 10 mg/ml). W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji iwabradyny.^{10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny metabolit u ludzi.”>1}

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym iwabradyna jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych jest stosunkowo niska i wynosi około 40%, co wynika z efektu pierwszego przejścia zarówno w jelitach, jak i wątrobie. Istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne ma spożycie pokarmu – pokarm opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę oraz zwiększa ekspozycję na lek w osoczu o 20-30%. W celu zmniejszenia międzyosobniczych różnic w narażeniu na lek zaleca się przyjmowanie tabletek podczas posiłków.²

Dystrybucja

Iwabradyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 70% leku występuje w formie związanej. Objętość dystrybucji w stanie równowagi u pacjentów wynosi około 100 litrów, co wskazuje na dobre przenikanie do tkanek. Przy długotrwałym stosowaniu w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiąga wartość 22 ng/ml, przy czym współczynnik zmienności wynosi 29%. Średnie stężenie leku w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej kształtuje się na poziomie 10 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 38%).³

Biotransformacja

Metabolizm iwabradyny zachodzi głównie w wątrobie i w jelitach poprzez procesy oksydacyjne, w których uczestniczy wyłącznie cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Najważniejszym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982), która wykazuje aktywność farmakologiczną. Ekspozycja na ten aktywny metabolit stanowi około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm pochodnej N-demetylowej również zachodzi przy udziale enzymu CYP3A4.

Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4 i nie wykazuje klinicznie istotnego działania pobudzającego lub hamującego na ten enzym. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby iwabradyna wpływała na metabolizm substratów CYP3A4 lub ich stężenia w osoczu. Należy jednak mieć na uwadze, że substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą istotnie modyfikować stężenia iwabradyny w osoczu.⁴

Eliminacja

Iwabradyna jest eliminowana z organizmu z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 2 godziny (co odpowiada 70-75% AUC). Efektywny okres półtrwania jest dłuższy i wynosi 11 godzin, co pozwala na stosowanie leku dwa razy na dobę. Całkowity klirens iwabradyny osiąga około 400 ml/min, natomiast klirens nerkowy stanowi około 70 ml/min (około 20% całkowitej eliminacji). Metabolity są wydalane w podobnych proporcjach z kałem i w moczu. Jedynie około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.⁵

Farmakokinetyka liniowa lub nieliniowa

W zakresie dawek od 0,5 do 24 mg podawanych doustnie, iwabradyna wykazuje farmakokinetykę liniową. Oznacza to, że wzrost dawki powoduje proporcjonalny wzrost ekspozycji na lek w osoczu.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w wieku podeszłym

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych (AUC i Cmax) między pacjentami w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat) a populacją ogólną. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania u osób starszych wyłącznie na podstawie kryterium wieku.⁷

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny ze względu na stosunkowo niewielki udział wydalania nerkowego w całkowitej eliminacji leku. U pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie 15-60 ml/min, obserwuje się jedynie nieznaczne zmiany w parametrach farmakokinetycznych, co wynika z faktu, że klirens nerkowy stanowi tylko około 20% całkowitego wydalania zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982.⁸

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugh do 7 punktów) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu było o około 20% większe w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne dane są jednak zbyt ograniczone, aby formułować jednoznaczne wnioski dotyczące farmakokinetyki iwabradyny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do profilu obserwowanego u dorosłych, gdy stosowano schemat dawkowania oparty na wieku i masie ciała. Oznacza to, że parametry wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u dzieci są porównywalne do wartości obserwowanych u dorosłych przy zastosowaniu odpowiedniego dostosowania dawki.¹⁰

Zależność między właściwościami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi

Analiza zależności między parametrami farmakokinetycznymi a efektem farmakodynamicznym wykazała, że zmniejszenie częstości rytmu serca jest niemal liniowo zależne od wzrostu stężenia iwabradyny oraz jej metabolitu S 18982 w osoczu, dla dawek do 15-20 mg dwa razy na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się odstępstwo od liniowości – zwolnienie częstości pracy serca nie jest już proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu, a krzywa zależności dąży do plateau.¹¹

Zwiększone narażenie na iwabradynę, które może wystąpić podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, może prowadzić do nadmiernego zwolnienia częstości pracy serca. Ryzyko to jest mniejsze przy jednoczesnym podawaniu iwabradyny z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu. Należy jednak zachować ostrożność i monitorować pacjentów pod kątem nadmiernej bradykardii.¹²

W populacji pediatrycznej (dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z przewlekłą niewydolnością serca, zależność między parametrami farmakokinetycznymi a efektem farmakodynamicznym jest podobna do obserwowanej u dorosłych. Wskazuje to na podobny mechanizm działania leku i przewidywalną odpowiedź na leczenie w tej grupie wiekowej.¹³