Mechanizm działania iwabradyny

Iwabradyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków nasercowych (kod ATC: C01EB17) i wykazuje swoiste działanie zmniejszające częstość pracy serca. Jej mechanizm działania opiera się na wybiórczym i swoistym hamowaniu prądu If rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Ważną cechą iwabradyny jest jej selektywność działania – wpływa wyłącznie na węzeł zatokowy, nie oddziałując na inne parametry sercowe jak czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym czy komorach serca, kurczliwość mięśnia sercowego czy repolaryzację komory.¹

Iwabradyna może również wpływać na prąd Ih w siatkówce, który jest bardzo podobny do prądu If w sercu. Prąd ten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnych okolicznościach, np. przy nagłych zmianach natężenia światła, częściowe zahamowanie prądu Ih przez iwabradynę może powodować zaburzenia widzenia. Są one opisywane jako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia i mogą być w rzadkich przypadkach odczuwane przez pacjentów.²

Działanie farmakodynamiczne

Główne działanie farmakodynamiczne iwabradyny u ludzi polega na swoistym, zależnym od dawki zmniejszeniu częstości pracy serca. Analiza tego efektu podczas podawania iwabradyny w dawce do 20 mg dwa razy na dobę wykazuje tendencję do wystąpienia efektu plateau, co jest zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością pracy serca poniżej 40 uderzeń na minutę.³

Przy stosowaniu zalecanych dawek obserwuje się zmniejszenie częstości pracy serca o około 10 uderzeń na minutę, zarówno w spoczynku jak i podczas wysiłku. Efekt ten prowadzi do zmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Co ważne, iwabradyna nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (nie ma ujemnego działania inotropowego) lub repolaryzację komór, co potwierdzono w badaniach elektrofizjologii klinicznej.⁴

Badania elektrofizjologiczne wykazały brak wpływu iwabradyny na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego oraz skorygowany odstęp QT. Ponadto u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30% do 45%) iwabradyna nie miała niekorzystnego wpływu na ten parametr.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie dławicy piersiowej

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny zostało potwierdzone w pięciu randomizowanych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (trzy z kontrolą placebo, jedno z kontrolą atenololem i jedno z kontrolą amlodypiną), w których uczestniczyło łącznie 4 111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, z czego 2 617 otrzymywało iwabradynę.⁶

Badania te wykazały, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę była skuteczna w odniesieniu do wszystkich parametrów testu wysiłkowego po 3-4 tygodniach leczenia. Potwierdzono również skuteczność dawki 7,5 mg dwa razy na dobę. Szczególnie istotnym potwierdzeniem skuteczności dawki 5 mg dwa razy na dobę było badanie z grupą kontrolną przyjmującą atenolol.⁷

Po miesiącu stosowania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę wykazano wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi o około 1 minutę. Po kolejnych trzech miesiącach, po stopniowym zwiększeniu dawki do 7,5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono dalsze wydłużenie tego czasu o prawie 25 sekund. W tych badaniach potwierdzono również korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.⁸

We wszystkich badaniach klinicznych iwabradyna wykazała skuteczny wpływ na wszystkie parametry testu wysiłkowego w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę. Parametry te obejmowały: całkowity czas trwania wysiłku, czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej, czas do wystąpienia bólu dławicowego oraz czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm. Dodatkowo stwierdzono zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Skuteczność iwabradyny utrzymywała się przez całą dobę przy stosowaniu dwa razy dziennie.⁹

Interesujące wyniki uzyskano w badaniu z udziałem 889 pacjentów leczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę, gdzie iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w stosunku do wszystkich parametrów testu wysiłkowego, nawet w czasie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu).¹⁰

W badaniu z udziałem 725 pacjentów otrzymujących amlodypinę w dawce 10 mg raz na dobę, nie wykazano dodatkowej skuteczności iwabradyny w czasie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu), natomiast potwierdzono taką dodatkową skuteczność w czasie największych stężeń leku (3-4 godziny po doustnym przyjęciu).¹¹

W kolejnym badaniu z udziałem 1 277 pacjentów otrzymujących amlodypinę (5 mg raz na dobę) lub nifedypinę GITS (30 mg raz na dobę), wykazano statystycznie znaczącą dodatkową skuteczność iwabradyny w zakresie odpowiedzi na leczenie (zdefiniowanej jako zmniejszenie liczby napadów dławicy o co najmniej 3 na tydzień i/lub wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego o co najmniej 60 sekund) po 6 tygodniach leczenia. Skuteczność ta była widoczna nawet w czasie najmniejszej aktywności leku (iloraz szans OR= 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p=0,012).¹²

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni podczas całego 3-4 miesięcznego okresu stosowania leku w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano rozwoju tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) w trakcie leczenia, ani zjawiska „z odbicia” po nagłym przerwaniu terapii. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znamiennym zmniejszeniem iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi i obwodowe opory naczyniowe był nieznaczny i klinicznie nieistotny.¹³

U pacjentów leczonych iwabradyną przez co najmniej rok (n=713) wykazano utrzymujące się zmniejszenie częstości pracy serca, bez wpływu na stężenia glukozy czy metabolizm lipidów. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny stwierdzono również u pacjentów z cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa był podobny jak w populacji ogólnej.¹⁴

Badanie BEAUTIFUL

Badanie BEAUTIFUL zostało przeprowadzone u 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF<40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię, w tym beta-adrenolityki (86,9% pacjentów). Głównym kryterium skuteczności było połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizacji z powodu wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w grupie otrzymującej iwabradynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (ryzyko względne iwabradyna: placebo wynosiło 1,00, p=0,945).<sup data-drug="Ivabradine Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF15

W randomizowanej podgrupie pacjentów z objawową dławicą piersiową (n=1 507) nie stwierdzono oznak dotyczących bezpieczeństwa w odniesieniu do zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).¹⁶

Badanie SIGNIFY

Badanie SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF>40%), u których stosowano optymalną terapię. W badaniu zastosowano dawkowanie wyższe niż zatwierdzone: dawka początkowa wynosiła 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla osób ≥75 lat) z możliwością zwiększenia do 10 mg dwa razy na dobę. Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem. Badanie nie wykazało różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego między grupą iwabradyny a grupą placebo (względne ryzyko: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). ^{40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię. Stosowane dawkowanie było większe niż dawkowanie zatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥ 75 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę]. Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu do grupy placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów w trakcie badania.”>17}

W analizie podgrupy pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej wg CCS (n=12 049) zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (roczne częstości występowania 3,4% wobec 2,9%, względne ryzyko iwabradyna/placebo 1,18, p=0,018). Takiej zależności nie wykazano w całkowitej populacji z dławicą piersiową klasy ≥I wg CCS (n=14 286).¹⁸

Badanie SHIFT

Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (od II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA) ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤ 35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥ 70 uderzeń na minutę.¹⁹

U badanych stosowano standardowe leczenie, które obejmowało beta-adrenolityki (89%), inhibitory ACE i/lub antagonistów angiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) oraz antagonistów aldosteronu (60%). W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca.²⁰

Leczenie iwabradyną wiązało się ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę przy wartości początkowej 80 uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą otrzymującą iwabradynę i grupą otrzymującą placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę podczas 28 dni, 9,1 uderzeń na minutę podczas 12 miesięcy i 8,3 uderzeń na minutę podczas 24 miesięcy.²¹

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące zmniejszenie ryzyka względnego o 18% dla pierwotnego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizację z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001), obserwowane już w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%.<sup data-drug="Ivabradine Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składa się zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p22

Na pierwotny punkt końcowy wpływały głównie punkty końcowe związane z niewydolnością serca – hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgony z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%).²³

Redukcja pierwotnego punktu końcowego była obserwowana konsekwentnie niezależnie od płci, stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie-niedokrwiennej niewydolności serca oraz występowania cukrzycy albo nadciśnienia w wywiadzie.²⁴

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę (n=4 150), gdzie zaobserwowano większą redukcję pierwotnego złożonego punktu końcowego o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p<0,0001). Podobne korzystne efekty odnotowano dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonu z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p=0,0166). Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie był zgodny z profilem dla populacji ogólnej.<sup data-drug="Ivabradine Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n=4 150) obserwowano większą redukcję w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p25

Znaczący wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentów otrzymujących beta-adrenolityk (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). Natomiast w podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę, otrzymujących zalecaną docelową dawkę beta-adrenolityku, nie zaobserwowano statystycznie istotnej korzyści odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) ani innych wtórnych punktów końcowych, takich jak hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) czy zgon z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).²⁶

Istotną poprawę stopnia niewydolności według klasyfikacji NYHA odnotowano u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę w porównaniu do 776 (24%) pacjentów otrzymujących placebo (p=0,001).²⁷

Badania bezpieczeństwa okulistycznego

W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów leczonych iwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, przeprowadzono szczegółowe badania oftalmologiczne oceniające czynność systemu czopków i pręcików oraz wstępującą drogę wzrokową (elektroretinogram, statyczna i kinetyczna ocena pola widzenia, widzenie barwne, ostrość widzenia). Badania te nie wykazały jakiejkolwiek retinotoksyczności związanej ze stosowaniem iwabradyny.²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W badaniu klinicznym iwabradyny u dzieci i młodzieży wzięło udział 116 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową w wieku: 6-12 miesięcy (17 pacjentów), 1-3 lata (36 pacjentów) i 3-18 lat (63 pacjentów). Badanie było randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, a wszyscy pacjenci otrzymywali optymalną terapię podstawową. W schemacie przydziału 74 pacjentów otrzymało iwabradynę, a 42 placebo (stosunek 2:1).²⁹

Dawkowanie rozpoczynano od:<sup data-drug="Ivabradine Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy, 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała 30

• 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy
• 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała <40 kg
• 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg

Dawki były dostosowywane do odpowiedzi terapeutycznej, z maksymalnymi dawkami wynoszącymi odpowiednio 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę. W badaniu iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. W przeprowadzonym wcześniej otwartym, randomizowanym badaniu w schemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny u 24 zdrowych ochotników nie wykazano różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami.³¹

Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8 tygodni (iloraz szans: E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30]).³²

Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły:<sup data-drug="Ivabradine Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała 33

• 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata
• 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała <40 kg
• 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny, w porównaniu do zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawa w zakresie klasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo. Jednakże te poprawy nie były znamienne statystycznie.³⁴

Profil bezpieczeństwa w okresie roku był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Należy jednak zaznaczyć, że nie badano długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny, ani długookresowej skuteczności terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa w zakresie zmniejszenia chorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.³⁵

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Ivabradine we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu dławicy piersiowej oraz u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.³⁶