Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Iwabradyna jest substancją aktywną, która wykazuje liczne interakcje zarówno farmakodynamiczne, jak i farmakokinetyczne z wieloma grupami leków. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku u pacjentów, szczególnie w przypadku terapii wielolekowej.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne iwabradyny dotyczą głównie leków, które również wpływają na układ sercowo-naczyniowy, szczególnie na przewodzenie i rytm serca.²

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT – jednoczesne stosowanie iwabradyny z lekami wydłużającymi odstęp QT nie jest zalecane. Należą do nich zarówno leki stosowane w kardiologii, jak i preparaty stosowane w leczeniu innych schorzeń.³

Do leków kardiologicznych wydłużających odstęp QT należą:⁴

• Chinidyna – lek antyarytmiczny klasy IA
• Dyzopiramid – lek antyarytmiczny klasy IA
• Beprydyl – antagonista wapnia
• Sotalol – beta-adrenolityk z właściwościami antyarytmicznymi klasy III
• Ibutylid – lek antyarytmiczny klasy III
• Amiodaron – lek antyarytmiczny klasy III

Do leków niebędących preparatami kardiologicznymi, ale wpływających na odstęp QT należą:⁵

• Pimozyd – lek przeciwpsychotyczny
• Zyprazydon – lek przeciwpsychotyczny
• Sertyndol – lek przeciwpsychotyczny
• Meflochina – lek przeciwmalaryczny
• Halofantryna – lek przeciwmalaryczny
• Pentamidyna – lek stosowany w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii
• Cyzapryd – lek prokinetyczny
• Erytromycyna podawana dożylnie – antybiotyk makrolidowy

Jeżeli jednoczesne stosowanie iwabradyny z którymkolwiek z powyższych leków jest niezbędne, należy prowadzić ścisłe monitorowanie pracy serca.⁶

Jednoczesne stosowanie z ostrożnością

Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe i pętlowe) wymagają ostrożności podczas równoczesnego stosowania z iwabradyną. Hipokaliemia może zwiększać ryzyko arytmii, a w połączeniu z bradykardią wywołaną przez iwabradynę tworzy warunki sprzyjające wystąpieniu groźnych zaburzeń rytmu, szczególnie u pacjentów z zespołem długiego QT.⁷

Interakcje farmakokinetyczne

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) jest głównym enzymem metabolizującym iwabradynę. Lek jest metabolizowany wyłącznie przez CYP3A4 i stanowi bardzo słaby inhibitor tego izoenzymu. Iwabradyna nie wpływa na metabolizm ani stężenia w osoczu innych substratów CYP3A4, niezależnie od siły ich działania hamującego na ten izoenzym.⁸

Najważniejsze interakcje farmakokinetyczne iwabradyny dotyczą:⁹

• Inhibitorów CYP3A4 – zwiększają stężenie iwabradyny w osoczu
• Induktorów CYP3A4 – zmniejszają stężenie iwabradyny w osoczu

Zwiększone stężenia iwabradyny w osoczu mogą nasilać bradykardię, co stanowi istotne ryzyko kliniczne.¹⁰

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane ze względu na znaczne zwiększenie stężenia iwabradyny w osoczu (7-8 krotnie). Do tej grupy należą:¹¹

• Azolowe leki przeciwgrzybicze:
  • Ketokonazol
  • Itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe:
  • Klarytromycyna
  • Erytromycyna podawana doustnie
  • Jozamycyna
  • Telitromycyna
• Inhibitory proteazy HIV:
  • Nelfinawir
  • Rytonawir
• Nefazodon – lek przeciwdepresyjny

Również inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu, które jednocześnie zmniejszają częstość pracy serca (diltiazem, werapamil), są przeciwwskazane w terapii łączonej z iwabradyną. Badania wykazały, że leki te zwiększają narażenie na iwabradynę (AUC) 2-3 krotnie oraz powodują dodatkowe zwolnienie częstości pracy serca o 5 uderzeń na minutę.¹²

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Sok grejpfrutowy – jednoczesne spożywanie soku grejpfrutowego zwiększa dwukrotnie narażenie na iwabradynę, dlatego należy unikać jego spożywania podczas leczenia iwabradyną.¹³

Jednoczesne stosowanie ze szczególną ostrożnością

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (inne niż diltiazem i werapamil) – można rozważyć jednoczesne stosowanie iwabradyny z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu, takimi jak flukonazol, przy zachowaniu szczególnych środków ostrożności:¹⁴

• Rozpoczynanie leczenia od zmniejszonej dawki iwabradyny 2,5 mg dwa razy na dobę
• Stosowanie tylko u pacjentów z częstością pracy serca w spoczynku powyżej 70 uderzeń na minutę
• Ścisłe monitorowanie częstości pracy serca

Leki pobudzające CYP3A4 (induktory) – stosowanie induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia skuteczności iwabradyny z powodu obniżenia jej stężenia w osoczu. Należą do nich:¹⁵

• Ryfampicyna – lek przeciwgruźliczy
• Barbiturany – leki przeciwpadaczkowe, nasenne
• Fenytoina – lek przeciwpadaczkowy
• Hypericum perforatum (preparaty dziurawca zwyczajnego) – suplement roślinny stosowany w leczeniu łagodnej depresji

Badania wykazały, że stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego zmniejsza AUC iwabradyny o połowę, dlatego jego stosowanie w trakcie leczenia iwabradyną powinno być ograniczone.¹⁶

Leki bez istotnych interakcji z iwabradyną

Badania nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a następującymi lekami:¹⁷

• Inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol)
• Syldenafil – lek stosowany w zaburzeniach erekcji
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna)
• Antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina)
• Digoksyna – glikozyd nasercowy
• Warfaryna – doustny antykoagulant

Ponadto, nie stwierdzono istotnego wpływu iwabradyny na farmakokinetykę: symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny, farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny i warfaryny, oraz na farmakodynamikę kwasu acetylosalicylowego.¹⁸

W kluczowych badaniach klinicznych III fazy rutynowo stosowano następujące leki w skojarzeniu z iwabradyną, bez zgłaszanych problemów dotyczących bezpieczeństwa:¹⁹

• Inhibitory konwertazy angiotensyny
• Antagoniści angiotensyny II
• Beta-adrenolityki
• Leki moczopędne
• Antagoniści aldosteronu
• Krótko- i długo działające azotany
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA
• Fibraty
• Inhibitory pompy protonowej
• Doustne leki przeciwcukrzycowe
• Kwas acetylosalicylowy i inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze

Interakcje iwabradyny z alkoholem

W dostępnej dokumentacji produktu leczniczego Ivabradine Aurovitas brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji iwabradyny z alkoholem. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność podczas spożywania alkoholu w trakcie leczenia iwabradyną z następujących powodów:

• Alkohol może nasilać działanie hipotensyjne leków stosowanych w chorobach układu krążenia, co w połączeniu z iwabradyną mogłoby prowadzić do nadmiernego spadku ciśnienia tętniczego
• Alkohol może wpływać na rytm serca, a w połączeniu z bradykardią wywołaną przez iwabradynę mógłby zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu
• Alkohol jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe, co teoretycznie mogłoby interferować z metabolizmem iwabradyny

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii iwabradyną, a w przypadku pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub niewydolnością serca unikanie spożywania alkoholu.

Tabela interakcji iwabradyny

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badania dotyczące interakcji iwabradyny przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Brak danych dotyczących specyficznych interakcji lekowych w populacji pediatrycznej.²⁰