Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa izotretynoiny dostarczyły istotnych informacji dotyczących jej toksyczności, działania teratogennego oraz wpływu na płodność i potencjału mutagennego. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań przedklinicznych prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej po podaniu doustnym izotretynoiny przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, uzyskując następujące wyniki dotyczące parametru LD₅₀:²

Toksyczność przewlekła

W badaniu toksyczności przewlekłej trwającym ponad 2 lata, przeprowadzonym na szczurach, izotretynoinę podawano w dawkach 2, 8 i 32 mg/kg masy ciała na dobę. W grupach zwierząt otrzymujących większe dawki leku zaobserwowano częściowe wypadanie włosów oraz zwiększenie stężeń trójglicerydów w osoczu krwi. Spektrum i częstość występowania działań niepożądanych izotretynoiny u gryzoni wykazuje podobieństwo do efektów obserwowanych przy podawaniu witaminy A.³

Istotne różnice w porównaniu z działaniem witaminy A obejmują:⁴

• Brak masywnych zwapnień tkanek i narządów – w przeciwieństwie do zwierząt, którym podawano witaminę A, u szczurów otrzymujących izotretynoinę nie obserwowano tego typu zmian
• Brak zmian w komórkach wątrobowych – charakterystyczne dla podawania witaminy A zmiany hepatocytów nie występowały podczas stosowania izotretynoiny

Ważną obserwacją było to, że wszystkie działania niepożądane określane jako zespół hiperwitaminozy A ustępowały samoistnie po zakończeniu leczenia izotretynoiną. Nawet zwierzęta doświadczalne, których stan ogólny był zły, w większości wyzdrowiały w ciągu 1–2 tygodni od zaprzestania podawania substancji.⁵

Działanie teratogenne

Badania na zwierzętach wykazały, że izotretynoina, podobnie jak inne pochodne witaminy A, wykazuje działanie teratogenne i embriotoksyczne. Potwierdzenie teratogenności w modelach zwierzęcych ma istotne implikacje kliniczne, szczególnie dla kobiet w wieku rozrodczym.⁶

Wpływ na płodność u mężczyzn

W badaniach przedklinicznych ustalono, że izotretynoina przyjmowana w dawkach terapeutycznych przez mężczyzn nie wpływa negatywnie na:⁷

• Liczbę plemników – parametry ilościowe nasienia pozostawały w granicach normy
• Ruchliwość plemników – ocena mikroskopowa nie wykazała zaburzeń motoryki plemników
• Budowę morfologiczną plemników – nie stwierdzono nieprawidłowości w strukturze komórek rozrodczych
• Proces tworzenia i rozwoju zarodka – izotretynoina nie wykazywała szkodliwego wpływu na wczesne etapy embriogenezy

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Kompleksowa ocena potencjału genotoksycznego izotretynoiny objęła zarówno badania in vitro jak i in vivo na modelach zwierzęcych. Wyniki tych badań jednoznacznie wykazały, że izotretynoina nie wykazuje działania mutagennego. Dodatkowo, nie stwierdzono potencjału rakotwórczego badanej substancji.⁸