Właściwości farmakokinetyczne
Isotretinoin Aristo 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne izotretynoiny

Izotretynoina (Isotretinoinum) jako lek stosowany w leczeniu trądziku charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego skuteczność terapeutyczną i profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tego związku.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania izotretynoiny z przewodu pokarmowego charakteryzuje się zmiennością oraz liniową zależnością od dawki w zakresie wartości terapeutycznych. Z uwagi na brak postaci dożylnej leku przeznaczonej do stosowania u ludzi, całkowita biodostępność izotretynoiny nie została precyzyjnie określona. Na podstawie ekstrapolacji wyników badań przeprowadzonych na psach można wnioskować o niewielkiej i zmiennej biodostępności układowej tego związku.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie izotretynoiny jest obecność pokarmu. Biodostępność produktu leczniczego podawanego z pokarmem jest dwukrotnie większa w porównaniu do biodostępności na czczo, co ma kluczowe znaczenie dla praktyki klinicznej i zaleceń dotyczących podawania leku.³

Dystrybucja

Izotretynoina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przede wszystkim z albuminami (99,9%), co wpływa na jej dystrybucję w organizmie. Ze względu na brak postaci dożylnej izotretynoiny przeznaczonej do stosowania u ludzi, nie określono dokładnie objętości dystrybucji tego związku.⁴

Dane dotyczące dystrybucji izotretynoiny do tkanek u ludzi są ograniczone. Stwierdzono, że stężenia izotretynoiny w naskórku są o połowę niższe niż w surowicy krwi. Ponadto, ze względu na słabą penetrację izotretynoiny do krwinek czerwonych, jej stężenie w osoczu krwi jest około 1,7 razy większe niż w pełnej krwi.⁵

Metabolizm

W wyniku metabolizmu izotretynoiny powstają trzy główne metabolity wykrywane w osoczu krwi po doustnym podaniu leku:

• 4-oksoizotretynoina – główny metabolit
• Tretynoina (kwas all-trans-retynowy)
• 4-oksotretynoina

Badania in vitro potwierdziły aktywność biologiczną wszystkich trzech metabolitów. Szczególnie istotny jest metabolit 4-oksoizotretynoina, który w badaniach klinicznych wykazał znaczący udział w aktywności izotretynoiny, zwłaszcza w zakresie zmniejszenia wydzielania łoju, pomimo braku wpływu na stężenie izotretynoiny i tretynoiny w osoczu.⁶

Wśród metabolitów o mniejszym znaczeniu występują glukuronidy. 4-oksoizotretynoina jest dominującym metabolitem, osiągającym w osoczu w stanie równowagi stężeń poziom 2,5 razy wyższy niż stężenie substancji macierzystej.⁷

Istotnym aspektem metabolizmu izotretynoiny jest jego powiązanie z metabolizmem tretynoiny. Izotretynoina i tretynoina (kwas all-trans-retynowy) ulegają wzajemnym odwracalnym przemianom (interkonwersji). Szacuje się, że 20%-30% dawki izotretynoiny podlega temu procesowi izomeryzacji.⁸

W farmakokinetyce izotretynoiny u ludzi prawdopodobnie istotną rolę odgrywa krążenie jelitowo-wątrobowe. Badania metabolizmu in vitro wskazują na udział szeregu enzymów z grupy cytochromu P450 (CYP) w przemianach izotretynoiny do 4-oksoizotretynoiny i tretynoiny, przy czym żaden z tych enzymów nie pełni dominującej roli. Co ważne, izotretynoina i jej metabolity nie mają istotnego wpływu na aktywność enzymów CYP.⁹

Eliminacja

Badania z wykorzystaniem izotretynoiny znakowanej radioizotopem po podaniu doustnym wykazały, że podobne części dawki są wykrywane zarówno w moczu, jak i kale, co wskazuje na równomierne wydalanie leku obiema drogami.¹⁰

Po doustnym podaniu izotretynoiny pacjentom z trądzikiem, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji substancji w postaci niezmienionej wynosi średnio 19 godzin. Dla głównego metabolitu – 4-oksoizotretynoiny – okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji jest dłuższy i wynosi średnio 29 godzin.¹¹

Należy podkreślić, że izotretynoina jest retynoidem występującym fizjologicznie. Po upływie dwóch tygodni od zakończenia leczenia stężenie izotretynoiny wraca do poziomu charakterystycznego dla endogennych retynoidów.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stosowanie izotretynoiny jest przeciwwskazane, w związku z czym dostępne dane dotyczące farmakokinetyki leku w tej populacji są ograniczone.¹³

W przypadku niewydolności nerek nie obserwuje się istotnego zmniejszenia klirensu osoczowego izotretynoiny ani jej głównego metabolitu 4-oksoizotretynoiny, co ma znaczenie przy ustalaniu dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Tabela farmakokinetyki izotretynoiny