Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Irprestan 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Irprestan

Badania przedkliniczne irbesartanu, substancji czynnej leku Irprestan, dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa tego związku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi. Obserwacje z tych badań obejmują ocenę toksyczności ogólnoustrojowej, wpływu na układy narządowe, potencjału mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na funkcje rozrodcze.¹

Toksyczność ogólnoustrojowa i narządowa

Przeprowadzone badania wskazują na brak toksyczności ogólnoustrojowej oraz narządowej irbesartanu przy stosowaniu dawek mających znaczenie kliniczne. Jest to ważna informacja potwierdzająca bezpieczeństwo stosowania leku w warunkach terapeutycznych.²

Wpływ na parametry hematologiczne

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa zaobserwowano, że podawanie wysokich dawek irbesartanu powodowało zmiany w parametrach czerwonokrwinkowych. U szczurów otrzymujących dawki ≥250 mg/kg na dobę oraz u makaków otrzymujących dawki ≥100 mg/kg na dobę stwierdzono zmniejszenie wartości takich parametrów jak liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny oraz wartość hematokrytu.³

Wpływ na nerki

Bardzo duże dawki irbesartanu (≥500 mg/kg na dobę) powodowały zmiany zwyrodnieniowe w nerkach zarówno u szczurów, jak i u makaków. Obserwowane zmiany obejmowały:⁴

• Śródmiąższowe zapalenie nerek – stan zapalny tkanki śródmiąższowej nerek
• Poszerzenie kanalików nerkowych – zwiększenie średnicy kanalików transportujących mocz pierwotny
• Nacieki z bazofilów w kanalikach nerkowych – obecność komórek charakteryzujących się cytoplazmą barwiącą się zasadowo
• Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu – parametry wskazujące na upośledzenie funkcji wydalniczej nerek

Istotne jest, że zmiany te uważa się za wtórne do przeciwnadciśnieniowego działania produktu leczniczego, które prowadzi do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki.⁵

Wpływ na aparat przykłębuszkowy

Irbesartan powodował rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego u szczurów przy dawkach ≥90 mg/kg na dobę oraz u makaków przy dawkach ≥10 mg/kg na dobę. Te zmiany uznano za skutek farmakologicznego działania irbesartanu. Co istotne, dla terapeutycznych dawek irbesartanu stosowanych u ludzi, rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek wydaje się nie mieć znaczenia klinicznego.⁶

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały żadnych dowodów na mutagenność (zdolność do wywoływania mutacji genetycznych), klastogenność (zdolność do wywoływania uszkodzeń chromosomów) ani rakotwórczość irbesartanu. Jest to kluczowa informacja potwierdzająca bezpieczeństwo długotrwałego stosowania leku.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

W badaniach na szczurach płci męskiej i żeńskiej nie zaobserwowano wpływu irbesartanu na płodność oraz zdolności rozrodcze, nawet po podaniu dawek doustnych powodujących objawy toksyczności u osobników rodzicielskich. Zakres badanych dawek wynosił od 50 do 650 mg/kg na dobę, przy czym największe dawki powodowały zgon u niektórych zwierząt.⁸

Nie stwierdzono również znaczącego wpływu irbesartanu na:⁹

• Liczbę ciałek żółtych – struktury w jajniku powstające po owulacji
• Implantację zarodka – proces zagnieżdżania się zarodka w ścianie macicy
• Liczbę żywych płodów – wskaźnik zdolności do utrzymania ciąży
• Przeżycie potomstwa – zdolność młodych osobników do przeżycia po urodzeniu
• Rozwój potomstwa – proces prawidłowego wzrastania i dojrzewania
• Zdolności rozrodcze potomstwa – zdolność kolejnego pokolenia do rozmnażania się

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Badania na zwierzętach z użyciem izotopowo znakowanego irbesartanu wykazały, że substancja ta przenika przez łożysko i jest wykrywana w płodach szczurów i królików. Ponadto irbesartan przenika również do mleka karmiących samic szczurów.¹⁰

Toksyczność rozwojowa

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano pewne działania toksyczne irbesartanu na rozwój płodów:¹¹

U szczurzych płodów stwierdzono przemijające działanie toksyczne obejmujące:

• Poszerzenie miedniczek nerkowych – zwiększenie objętości centralnej części układu zbiorczego nerki
• Wodniak moczowodu – nagromadzenie płynu w moczowodzie
• Obrzęk podskórny – nagromadzenie płynu w tkance podskórnej

Istotne jest, że wszystkie te zmiany miały charakter przemijający i ustępowały po porodzie.¹²

U królików, przy dawkach powodujących znaczącą toksyczność u samic (włącznie ze śmiertelnością), notowano poronienia lub wczesne resorpcje płodów. Jednakże zarówno u szczurów, jak i u królików nie zaobserwowano działania teratogennego irbesartanu, czyli nie stwierdzono wywoływania przez lek wad rozwojowych.¹³