Właściwości farmakodynamiczne

Irbesartan należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptorów angiotensyny II (preparaty proste), kod ATC: C09CA04. Jest to substancja aktywna leku Irprestan, dostępnego w trzech dawkach: 75 mg, 150 mg oraz 300 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Mechanizm działania

Irbesartan jest silnym, selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, wykazującym pełną aktywność po podaniu doustnym. Mechanizm działania polega na blokowaniu wszystkich efektów angiotensyny II poprzez receptor AT1, niezależnie od źródła lub drogi syntezy angiotensyny II. Selektywny antagonizm wobec receptorów AT1 prowadzi do zwiększenia aktywności reniny i stężenia angiotensyny II w osoczu przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia aldosteronu. Co istotne, irbesartan w dawkach terapeutycznych nie wpływa znacząco na stężenie potasu w osoczu.²

Ważną cechą irbesartanu jest brak konieczności aktywacji metabolicznej, co oznacza, że substancja ta działa w swojej pierwotnej postaci. Dodatkowo, irbesartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (ACE, kininaza-II), który odpowiada za wytwarzanie angiotensyny II oraz rozkłada bradykininę do nieaktywnych metabolitów.³

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

Irbesartan wykazuje działanie hipotensyjne przy niewielkim wpływie na częstość akcji serca. Stopień obniżenia ciśnienia tętniczego jest zależny od dawki, z tendencją do osiągnięcia plateau dla dawek powyżej 300 mg. Dawki terapeutyczne 150-300 mg podawane raz na dobę obniżają ciśnienie tętnicze mierzone w okresie minimalnego stężenia leku (24 godziny po podaniu) w pozycji stojącej lub siedzącej średnio o 8-13/5-8 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) więcej niż placebo.⁴

Maksymalny efekt hipotensyjny występuje w ciągu 3-6 godzin od podania, a działanie obniżające ciśnienie utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny. Po upływie 24 godzin od podania leku, obniżenie ciśnienia krwi utrzymuje się na poziomie 60-70% maksymalnego efektu hipotensyjnego dla ciśnienia zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego.⁵

Badania wykazały, że podawanie 150 mg irbesartanu raz na dobę powoduje podobny efekt hipotensyjny zarówno w okresie minimalnego stężenia leku, jak i w ciągu całej doby, co podawanie tej samej dawki dobowej w dwóch dawkach podzielonych. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze leku Irprestan pojawia się wyraźnie w ciągu 1-2 tygodni, a efekt maksymalny osiągany jest po 4-6 tygodniach od rozpoczęcia terapii. Co istotne, przeciwnadciśnieniowe działanie produktu utrzymuje się podczas długotrwałego podawania, a po odstawieniu leku ciśnienie krwi stopniowo powraca do wartości początkowych bez wystąpienia nadciśnienia z odbicia.⁶

Terapia skojarzona

Działanie hipotensyjne irbesartanu i tiazydowych leków moczopędnych ma charakter addytywny. U pacjentów, u których monoterapia irbesartanem nie zapewnia wystarczającej kontroli ciśnienia tętniczego, dodanie małej dawki hydrochlorotiazydu (12,5 mg) powoduje dalsze, skorygowane względem placebo, obniżenie ciśnienia mierzonego w okresie minimalnego stężenia leku o 7-10/3-6 mmHg (skurczowe/rozkurczowe).⁷

Wpływ rasy, płci i wieku

Skuteczność leku Irprestan nie zależy od wieku ani płci pacjenta. Należy jednak zaznaczyć, że podobnie jak w przypadku innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna, u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym obserwuje się słabszą odpowiedź na monoterapię irbesartanem. Podczas jednoczesnego podawania irbesartanu z hydrochlorotiazydem w małej dawce (np. 12,5 mg na dobę), efekt hipotensyjny u pacjentów rasy czarnej jest porównywalny z obserwowanym u pacjentów rasy białej.⁸

Irbesartan nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na stężenie kwasu moczowego w surowicy ani na jego wydalanie z moczem.⁹

Badania bezpieczeństwa terapii skojarzonej

Badania kliniczne ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁰

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub sercowo-naczyniowe przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają zastosowanie również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹¹

Badanie ALTITUDE zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Obserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie aliskirenu w porównaniu do placebo, a także częstsze zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.¹²

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Efekt hipotensyjny irbesartanu oceniano u 318 pacjentów pediatrycznych (6-16 lat) z nadciśnieniem tętniczym lub czynnikami ryzyka (cukrzyca, nadciśnienie w wywiadzie rodzinnym) podczas trzytygodniowego okresu badania. Stosowano trzy poziomy dawkowania: małą (0,5 mg/kg), średnią (1,5 mg/kg) i dużą (4,5 mg/kg) dawkę irbesartanu.¹³

Po trzech tygodniach terapii średnie obniżenie ciśnienia skurczowego krwi w pozycji siedzącej (SSBP) mierzonego w okresie minimalnego stężenia leku (zmienna pierwszorzędowa skuteczności) wynosiło:

• dla dawki małej: 11,7 mmHg
• dla dawki średniej: 9,3 mmHg
• dla dawki dużej: 13,2 mmHg

Nie zaobserwowano istotnej różnicy pomiędzy poszczególnymi dawkami. Średnia zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej (SDBP) mierzonego w okresie minimalnego stężenia leku wynosiła:

• dla dawki małej: 3,8 mmHg
• dla dawki średniej: 3,2 mmHg
• dla dawki dużej: 5,6 mmHg

¹⁴

W kolejnych dwóch tygodniach przeprowadzono randomizację pacjentów do grupy otrzymującej lek lub placebo. U pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zwiększenie SSBP i SDBP o 2,4 oraz 2,0 mmHg w porównaniu do zmian o +0,1 oraz -0,3 mmHg u pacjentów otrzymujących wszystkie trzy dawki irbesartanu.¹⁵

Skuteczność w nefropatii cukrzycowej

Badanie irbesartanu w nefropatii cukrzycowej (IDNT) wykazało, że irbesartan spowalnia progresję choroby nerek u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i jawną proteinurią. IDNT było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniem oceniającym zachorowalność i śmiertelność, porównującym irbesartan, amlodypinę i placebo.¹⁶

W badaniu uczestniczyło 1715 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, proteinurią ≥900 mg na dobę i stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie 1,0-3,0 mg/dl. Badanie oceniało długotrwały wpływ (średnio 2,6 roku) irbesartanu na postęp choroby nerek i śmiertelność niezależnie od przyczyny. Pacjentom stopniowo zwiększano dawkę irbesartanu od 75 mg do 300 mg, amlodypiny od 2,5 mg do 10 mg lub podawano placebo w zależności od tolerancji.¹⁷

We wszystkich grupach pacjenci otrzymywali dodatkowo typowo od 2 do 4 leków przeciwnadciśnieniowych (np. leki moczopędne, beta-adrenolityki, alfa-adrenolityki) dla osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego ≤135/85 mmHg lub zmniejszenia ciśnienia skurczowego o 10 mmHg, jeśli wartość początkowa wynosiła >160 mmHg. Docelowe wartości ciśnienia tętniczego osiągnięto u 60% pacjentów z grupy placebo, 76% w grupie irbesartanu i 78% w grupie amlodypiny.^{160 mmHg. U 60% pacjentów z grupy placebo uzyskano docelowe wartości ciśnienia tętniczego, natomiast ten odsetek wyniósł 76% u pacjentów otrzymujących irbesartan i 78% w grupie amlodypiny.”>18}

Irbesartan znacząco zmniejszał względne ryzyko wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego obejmującego: podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, końcowe stadium choroby nerek lub śmiertelność niezależnie od przyczyny. W grupie otrzymującej irbesartan pierwotny złożony punkt końcowy wystąpił u około 33% pacjentów, w porównaniu z 39% w grupie placebo i 41% w grupie amlodypiny, co przekłada się na względne zmniejszenie ryzyka o 20% w porównaniu z placebo (p = 0,024) i o 23% w porównaniu z amlodypiną (p = 0,006).¹⁹

Analiza poszczególnych składowych pierwotnego złożonego punktu końcowego nie wykazała wpływu na ogólną śmiertelność, natomiast zaobserwowano pozytywną tendencję w zmniejszeniu wystąpienia końcowego stadium choroby nerek oraz znamienne zmniejszenie przypadków podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy.²⁰

Analiza podgrup zgodnych pod względem płci, rasy, wieku, czasu trwania cukrzycy, początkowych wartości ciśnienia tętniczego, stężenia kreatyniny w surowicy i stopnia wydalania albumin z moczem została przeprowadzona w celu oceny skuteczności leczenia. W podgrupach kobiet i pacjentów rasy czarnej, stanowiących odpowiednio 32% i 26% całkowitej populacji badania, nie stwierdzono korzystnego wpływu na nerki, chociaż przedziały ufności nie wykluczają takiej możliwości.²¹

W przypadku drugorzędowego punktu końcowego obejmującego śmiertelne i niezakończone zgonem zdarzenia sercowo-naczyniowe nie wykazano różnic między trzema grupami w ogólnej populacji. Jednakże zaobserwowano zwiększenie częstości niezakończonych zgonem zawałów mięśnia sercowego u kobiet oraz zmniejszenie tej częstości u mężczyzn w grupie irbesartanu w porównaniu do grupy placebo. Ponadto u kobiet odnotowano zwiększenie częstości niezakończonych zgonem zawałów mięśnia sercowego i udarów w grupie irbesartanu w porównaniu do grupy amlodypiny, podczas gdy częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca zmniejszyła się w całej populacji. Przyczyna tych różnic u kobiet nie została jednoznacznie wyjaśniona.²²

Badanie IRMA 2

Badanie wpływu irbesartanu na mikroalbuminurię u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 (IRMA 2) wykazało, że irbesartan w dawce 300 mg opóźnia wystąpienie jawnej proteinurii u pacjentów z mikroalbuminurią. IRMA 2 było badaniem kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, oceniającym zachorowalność u 590 pacjentów z cukrzycą typu 2, mikroalbuminurią (30-300 mg na dobę) i prawidłową czynnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl u mężczyzn i <1,1 mg/dl u kobiet).<sup data-drug="Irprestan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie kliniczne Wpływ irbesartanu na mikroalbuminurię u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 (ang. Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus, IRMA 2) pokazuje, że irbesartan w dawce 300 mg opóźnia wystąpienie jawnej proteinurii u pacjentów z mikroalbuminurią. IRMA 2 było badaniem kontrolowanym placebo, z użyciem podwójnie ślepej próby, oceniającym zachorowalność u 590 pacjentów z cukrzycą typu 2, mikroalbuminurią (30-300 mg na dobę) i prawidłową czynnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy krwi ≤1,5 mg/dl u mężczyzn i 23

Badanie oceniało długotrwały wpływ (2 lata) irbesartanu na progresję zaburzeń nerkowych prowadzących do wystąpienia klinicznej (jawnej) proteinurii, definiowanej jako wydalanie albumin z moczem (UAER) >300 mg na dobę i zwiększenie UAER o co najmniej 30% w stosunku do wartości początkowych. Docelową wartość ciśnienia tętniczego ustalono na ≤135/85 mmHg. W razie potrzeby pacjenci otrzymywali dodatkowe leki przeciwnadciśnieniowe (z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i antagonistów wapnia pochodnych dihydropirydyny) w celu osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego.^{300 mg na dobę i zwiększenia UAER, o co najmniej 30% w stosunku do wartości początkowych). Wartość docelowego ciśnienia tętniczego ustalono na ≤135/85 mmHg. Pacjenci, jeżeli zachodziła taka konieczność, otrzymywali dodatkowe leki przeciwnadciśnieniowe (z wyłączeniem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i antagonistów wapnia pochodnych dihydropirydyny) w celu osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego.”>24}

Kontrola ciśnienia tętniczego była podobna we wszystkich leczonych grupach, jednak u pacjentów otrzymujących irbesartan w dawce 300 mg (5,2%) stwierdzono mniejszą częstość występowania jawnej proteinurii w porównaniu do grupy placebo (14,9%) i grupy otrzymującej irbesartan w dawce 150 mg (9,7%), co wskazuje na 70% zmniejszenie ryzyka względnego w porównaniu z placebo (p = 0,0004) dla większej dawki.²⁵

W pierwszych trzech miesiącach leczenia nie obserwowano poprawy współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR). Spowolnienie progresji do klinicznej proteinurii było widoczne już po trzech miesiącach i utrzymywało się przez ponad 2 lata. Powrót do normoalbuminurii (<30 mg na dobę) występował częściej w grupie otrzymującej irbesartan w dawce 300 mg (34%) niż w grupie placebo (21%).<sup data-drug="Irprestan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podczas trzech pierwszych miesięcy leczenia nie obserwowano towarzyszącej poprawy współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR). Zwolnienie progresji prowadzącej do klinicznej proteinurii było widoczne po trzech miesiącach i utrzymywało się przez okres ponad 2 lat. Powrót do normoalbuminurii (26