Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny chlorowodorku

Hydroksyzyna chlorowodorek charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który wpływa na jej skuteczność kliniczną oraz bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat właściwości farmakokinetycznych tego związku, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także różnic występujących w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie hydroksyzyny

Hydroksyzyna chlorowodorek po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) u osób dorosłych osiąga zwykle wartości 30 ng/ml po dawce 25 mg oraz 70 ng/ml po dawce 50 mg. Stężenia te są osiągane około 2 godzin od momentu przyjęcia preparatu.²

Istotne jest, że szybkość i zakres ekspozycji na hydroksyzynę są bardzo podobne niezależnie od postaci farmaceutycznej – zarówno tabletki, jak i syrop wykazują porównywalną biodostępność. Przy systematycznym dawkowaniu, podawanie kolejnej dawki raz na dobę powoduje wzrost stężenia o około 30%.³

Biodostępność hydroksyzyny po podaniu doustnym wynosi 80% biodostępności obserwowanej przy podaniu domięśniowym. W przypadku podania domięśniowego pojedynczej dawki 50 mg, stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 65 ng/ml.⁴

Dystrybucja w organizmie

Hydroksyzyna wykazuje szeroką dystrybucję w organizmie, osiągając zazwyczaj większe stężenia w tkankach niż w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji u dorosłych pacjentów mieści się w zakresie od 7 do 16 l/kg masy ciała, co wskazuje na znaczną penetrację tkankową leku.⁵

Lek wykazuje specyficzną zdolność do przenikania do skóry po podaniu doustnym, przy czym jego stężenie w skórze przewyższa stężenie w surowicy, co obserwuje się zarówno po pojedynczym, jak i po wielokrotnym podaniu. Ta właściwość może tłumaczyć skuteczność hydroksyzyny w leczeniu chorób dermatologicznych przebiegających ze świądem.⁶

Istotną cechą hydroksyzyny jest jej zdolność do przekraczania barier biologicznych – przenika ona zarówno przez barierę krew-mózg, co warunkuje jej działanie ośrodkowe, jak i przez barierę łożyskową, osiągając większe stężenia w organizmie płodu niż u matki. Ta ostatnia właściwość ma szczególne znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w ciąży.⁷

Metabolizm hydroksyzyny

Hydroksyzyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Głównym metabolitem jest cetyryzyna, która powstaje przy udziale dehydrogenazy alkoholowej i stanowi około 45% dawki doustnej hydroksyzyny. Cetyryzyna wykazuje istotne działanie farmakologiczne poprzez blokowanie obwodowych receptorów H1.⁸

Oprócz cetyryzyny zidentyfikowano kilka innych metabolitów hydroksyzyny, w tym metabolit N-dealkilowany oraz metabolit O-dealkilowany, które charakteryzują się długim okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym około 59 godzin. Metabolizm tych związków odbywa się głównie przy udziale izoenzymów CYP3A4/5 cytochromu P450, co może mieć znaczenie przy współstosowaniu leków będących induktorami lub inhibitorami tych enzymów.⁹

Eliminacja hydroksyzyny z organizmu

U pacjentów dorosłych okres półtrwania hydroksyzyny wynosi średnio 14 godzin, choć może wahać się w zakresie od 7 do 20 godzin. Pozorny całkowity klirens leku, określony w badaniach farmakokinetycznych, wynosi 13 ml/min/kg masy ciała.¹⁰

Tylko niewielka część dawki hydroksyzyny (około 0,8%) jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Główny metabolit – cetyryzyna – jest wydalany z moczem w znacznie większym stopniu, stanowiąc 25% dawki doustnej i 16% dawki domięśniowej hydroksyzyny.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 9 zdrowych osób w podeszłym wieku (średnia wieku: 69,5 ± 3,7 lat), którym podawano hydroksyzynę doustnie w pojedynczej dawce 0,7 mg/kg masy ciała, wykazały istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych. Okres półtrwania w fazie eliminacji hydroksyzyny był znacząco wydłużony do 29 godzin (w porównaniu do 14 godzin u młodszych dorosłych), a pozorna objętość dystrybucji była zwiększona do 22,5 l/kg masy ciała.¹²

Ze względu na te zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny, aby uniknąć nadmiernej kumulacji leku i potencjalnych działań niepożądanych.¹³

Dzieci

Farmakokinetykę hydroksyzyny analizowano również u 12 dzieci (średni wiek: 6,1 ± 4,6 lat; średnia masa ciała: 22,0 ± 12,0 kg), którym podawano lek doustnie w pojedynczej dawce 0,7 mg/kg masy ciała. W tej grupie wiekowej zaobserwowano, że pozorny klirens osoczowy był około 2,5 razy większy niż u dorosłych.¹⁴

Okres półtrwania hydroksyzyny u dzieci był krótszy niż u dorosłych i wykazywał zależność od wieku – wynosił około 4 godzin u pacjentów rocznych oraz wydłużał się do około 11 godzin u czternastoletnich uczestników badania. Ze względu na te różnice farmakokinetyczne, u dzieci konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawki hydroksyzyny.¹⁵

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z wtórną niewydolnością wątroby spowodowaną pierwotną, żółciową marskością wątroby, całkowity klirens hydroksyzyny był znacząco obniżony do poziomu 66% klirensu osób zdrowych. Okres półtrwania leku był wyraźnie wydłużony do 37 godzin.¹⁶

Dodatkowo, stężenie głównego metabolitu (cetyryzyny) w surowicy krwi było większe niż u młodych osób z prawidłową czynnością wątroby. Z uwagi na te zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów z niewydolnością wątroby należy zmniejszyć dawkę dobową hydroksyzyny lub zmniejszyć częstość jej dawkowania.¹⁷

Pacjenci z niewydolnością nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 8 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny: 24 ± 7 ml/min) wykazały, że zakres ekspozycji (AUC) na hydroksyzynę nie uległ istotnej zmianie. Natomiast zaobserwowano znaczący wzrost ekspozycji na główny metabolit – cetyryzynę.¹⁸

Co istotne, cetyryzyna nie jest skutecznie usuwana za pomocą hemodializy, co może prowadzić do jej znacznego nagromadzenia przy wielokrotnym podawaniu hydroksyzyny. Z tego powodu u pacjentów z niewydolnością nerek zaleca się zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny.¹⁹

Zestawienie podstawowych parametrów farmakokinetycznych