Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny chlorowodorku

Hydroksyzyna chlorowodorek, substancja czynna zawarta w leku Hydroxizine Genoptim (w dawkach 10 mg i 25 mg), charakteryzuje się określonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu. Lek podlega procesom wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, których przebieg zostanie szczegółowo opisany poniżej.¹

Wchłanianie

Hydroksyzyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko, bo już w ciągu około dwóch godzin po doustnym podaniu leku. Wielkość tego stężenia jest proporcjonalna do przyjętej dawki – po pojedynczych dawkach 25 mg i 50 mg u dorosłych maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi zwykle odpowiednio 30 i 70 ng/ml.²

Warto zaznaczyć, że zarówno szybkość wchłaniania, jak i zakres ekspozycji na hydroksyzynę są bardzo podobne niezależnie od tego, czy lek podawany jest w postaci tabletek czy syropu. Po kolejnej dawce podawanej raz na dobę obserwuje się wzrost stężenia o około 30%. Biodostępność hydroksyzyny po podaniu doustnym w stosunku do podania domięśniowego jest wysoka i wynosi około 80%. Dla porównania, po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki 50 mg stężenie maksymalne Cmax wynosi zazwyczaj 65 ng/ml.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu hydroksyzyna jest szeroko dystrybuowana w organizmie, osiągając zazwyczaj większe stężenia w tkankach niż w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji u dorosłych mieści się w zakresie od 7 do 16 l/kg masy ciała, co świadczy o dobrej penetracji leku do tkanek.⁴

Hydroksyzyna wykazuje dobrą przenikliwość do skóry po podaniu doustnym. Interesujące jest, że stężenie hydroksyzyny w skórze jest większe niż w surowicy, zarówno po pojedynczym, jak i po wielokrotnym podaniu. Lek ma również zdolność przekraczania barier biologicznych – przenika przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową, przy czym w organizmie płodu osiąga większe stężenie niż u matki.⁵

Metabolizm

Hydroksyzyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Głównym metabolitem jest cetyryzyna, która powstaje przy udziale enzymu dehydrogenazy alkoholowej i stanowi około 45% dawki doustnej. Ten metabolit nie jest obojętny farmakologicznie – wywiera istotne działanie blokujące na obwodowe receptory H1, co przyczynia się do efektu terapeutycznego.⁶

Oprócz cetyryzyny, zidentyfikowano również inne metabolity hydroksyzyny, w tym N-dealkilowany metabolit oraz O-dealkilowany metabolit, który charakteryzuje się długim okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym 59 godzin. Procesy metaboliczne zachodzą głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4/5 cytochromu P450.⁷

Eliminacja

Okres półtrwania hydroksyzyny u dorosłych wynosi około 14 godzin, przy czym obserwuje się pewną zmienność międzyosobniczą (zakres: 7-20 godzin). Pozorny całkowity klirens określony w badaniach wynosi 13 ml/min/kg masy ciała.⁸

Hydroksyzyna w postaci niezmienionej jest wydalana z moczem jedynie w niewielkim stopniu – zaledwie 0,8% dawki. Znacznie więcej, bo aż 25% dawki doustnej i 16% dawki domięśniowej hydroksyzyny, jest wydalane z moczem w postaci głównego metabolitu – cetyryzyny.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny mogą ulegać znaczącym zmianom w określonych grupach pacjentów, co ma istotne implikacje kliniczne i wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce hydroksyzyny. Badania przeprowadzone u 9 zdrowych osób w podeszłym wieku (średni wiek 69,5 ± 3,7 lat) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała wykazały, że okres półtrwania w fazie eliminacji hydroksyzyny ulega znacznemu wydłużeniu do 29 godzin (w porównaniu do około 14 godzin u osób młodszych). Również pozorna objętość dystrybucji jest zwiększona i wynosi 22,5 l/kg masy ciała.¹⁰

Z uwagi na te zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zmniejszenie dobowej dawki hydroksyzyny.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka hydroksyzyny u dzieci różni się znacząco od obserwowanej u dorosłych. Badania przeprowadzone u 12 dzieci (średni wiek 6,1 ± 4,6 lat; średnia masa ciała 22,0 ± 12,0 kg) po podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała wykazały, że pozorny klirens osoczowy jest u nich około 2,5 razy większy niż u dorosłych.¹²

Okres półtrwania hydroksyzyny u dzieci jest krótszy niż u dorosłych i zależy od wieku pacjenta. U rocznych pacjentów wynosi on około 4 godzin, natomiast u pacjentów czternastoletnich wydłuża się do około 11 godzin. Te różnice w farmakokinetyce powodują, że u dzieci konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawki.¹³

Niewydolność wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce hydroksyzyny. Badania przeprowadzone u pacjentów z wtórną niewydolnością wątroby spowodowaną pierwotną żółciową marskością wątroby wykazały, że całkowity klirens leku stanowi zaledwie 66% klirensu osób zdrowych. Okres półtrwania hydroksyzyny u tych pacjentów jest znacząco wydłużony – do 37 godzin.¹⁴

Dodatkowo, u pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zwiększone stężenie głównego metabolitu – cetyryzyny – w surowicy w porównaniu do młodych osób z prawidłową czynnością wątroby. W związku z tymi zmianami farmakokinetycznymi, u pacjentów z niewydolnością wątroby należy zmniejszyć dawkę dobową lub częstość dawkowania hydroksyzyny.¹⁵

Niewydolność nerek

Farmakokinetyka hydroksyzyny była badana również u 8 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny: 24 ± 7 ml/min). Co ciekawe, zakres ekspozycji (AUC) na samą hydroksyzynę nie uległ istotnej zmianie u tych pacjentów. Zaobserwowano natomiast zwiększoną ekspozycję na jej metabolit – cetyryzynę.¹⁶

Warto podkreślić, że cetyryzyna nie jest skutecznie usuwana za pomocą hemodializy. Aby uniknąć znacznego gromadzenia się tego metabolitu po wielokrotnych dawkach hydroksyzyny, u pacjentów z niewydolnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki dobowej leku.¹⁷