Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Amoksycylina, substancja czynna leku Hiconcil, należy do grupy farmakoterapeutycznej penicylin o szerokim spektrum działania (kod ATC: J01CA04). Jako półsyntetyczna penicylina klasyfikowana jest do antybiotyków beta-laktamowych, których działanie opiera się na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii, co prowadzi do ich śmierci.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania amoksycyliny polega na hamowaniu jednego lub więcej enzymów, nazywanych białkami wiążącymi penicylinę (PBP – penicillin-binding proteins), które uczestniczą w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu. Peptydoglikan stanowi integralny strukturalny składnik ściany komórki bakteryjnej. Zahamowanie jego syntezy prowadzi do osłabienia ściany komórkowej bakterii, a następnie do lizy komórki i śmierci drobnoustroju.²

Amoksycylina może być rozkładana przez enzymy beta-laktamazy wytwarzane przez oporne bakterie, co ogranicza zakres jej działania przeciwko organizmom produkującym te enzymy.³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym parametrem określającym skuteczność amoksycyliny jest czas, w którym jej stężenie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) dla danego patogenu. Ten wskaźnik jest uznawany za kluczowy wyznacznik efektywności terapeutycznej tego antybiotyku.^{MIC) jest uznawany za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny.”>4}

Mechanizmy oporności

Bakterie mogą rozwijać oporność na amoksycylinę poprzez różne mechanizmy. Główne mechanizmy oporności to:⁵

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne – enzymy te hydrolizują pierścień beta-laktamowy antybiotyku, uniemożliwiając jego działanie
• Modyfikacje białek PBP – zmiany w strukturze białek wiążących penicylinę zmniejszają powinowactwo leku do miejsca docelowego, ograniczając jego skuteczność
• Zmiany przepuszczalności błony komórkowej – nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub obecność mechanizmów pompy wyrzutowej mogą wywoływać oporność lub przyczyniać się do jej wystąpienia, szczególnie u bakterii Gram-ujemnych⁶

Wartości graniczne MICs

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (MIC) dla amoksycyliny w wersji 5.0, które pozwalają klasyfikować drobnoustroje jako wrażliwe lub oporne na ten antybiotyk.⁷

Dodatkowe informacje o wartościach granicznych

Przy interpretacji wartości granicznych należy uwzględnić następujące informacje:⁸

• Dzikie szczepy Enterobacteriaceae są klasyfikowane jako wrażliwe na aminopenicyliny, choć niektóre kraje preferują klasyfikację dzikich izolatów E. coli i P. mirabilis jako średnio opornych, stosując wartość graniczną MIC S ≤0,5 mg/l
• Większość gronkowców wytwarza penicylinazy, co czyni je opornymi na amoksycylinę. Szczepy oporne na metycylinę są, z niewielkimi wyjątkami, oporne na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe⁹
• Wrażliwość na amoksycylinę u Enterococcus spp. wnioskuje się na podstawie wrażliwości na ampicylinę¹⁰
• W przypadku paciorkowców grup A, B, C i G wrażliwość na penicyliny określa się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę¹¹
• Wartości graniczne dla Haemophilus influenzae odnoszą się tylko do szczepów innych niż meningokoki. Dla izolatów klasyfikowanych jako średnioopornych na ampicylinę, należy unikać leczenia doustnymi postaciami amoksycyliny¹²
• Szczepy bakterii wytwarzające beta-laktamazy należy uznawać za oporne¹³
• Wartości graniczne dla Helicobacter pylori wyznaczono na podstawie epidemiologicznych wartości granicznych (ECOFF), które rozróżniają szczepy dzikie od tych ze zmniejszoną wrażliwością¹⁴
• Wartości graniczne niezależne od gatunku wyznaczono dla dawkowania co najmniej 0,5 g podawanego 3 lub 4 razy na dobę (1,5 do 2 g/dobę)¹⁵

Spektrum przeciwbakteryjne

Skuteczność kliniczna amoksycyliny zależy od lokalnych wzorców oporności występujących w danym obszarze geograficznym i może zmieniać się z upływem czasu. Przed zastosowaniem leku, szczególnie w przypadku ciężkich zakażeń, zaleca się zapoznanie z lokalnymi danymi dotyczącymi oporności patogenów. W razie wątpliwości co do przydatności leku w określonym rodzaju zakażenia, należy skonsultować się ze specjalistą.¹⁶

Drobnoustroje wrażliwe na amoksycylinę

Poniżej przedstawiono klasyfikację drobnoustrojów według ich wrażliwości na amoksycylinę in vitro:¹⁷

Szczepy zwykle wrażliwe

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus faecalis – istotny patogen w zakażeniach dróg moczowych oraz zakażeniach mieszanych jamy brzusznej
  • Paciorkowce beta-hemolizujące (grupy A, B, C i G) – odpowiedzialne za zakażenia górnych dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich
  • Listeria monocytogenes – czynnik etiologiczny listeriozy, groźnej choroby dla kobiet w ciąży i osób z obniżoną odpornością¹⁸

Gatunki z potencjalną opornością nabytą

• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Escherichia coli – częsty czynnik zakażeń układu moczowego i przewodu pokarmowego
  • Haemophilus influenzae – patogen odpowiedzialny za zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych
  • Helicobacter pylori – bakteria związana z chorobą wrzodową i zapaleniem błony śluzowej żołądka
  • Proteus mirabilis – powoduje głównie zakażenia układu moczowego
  • Salmonella typhi i Salmonella paratyphi – czynniki wywołujące dur brzuszny i paratyfus
  • Pasteurella multocida – często związana z zakażeniami po ugryzieniach zwierząt¹⁹
• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Gronkowce koagulazo-ujemne – grupa bakterii powodujących zakażenia szpitalne, często związane z obecnością ciał obcych
  • Staphylococcus aureus – powszechny patogen odpowiedzialny za liczne zakażenia skóry i tkanek miękkich
  • Streptococcus pneumoniae (pneumokok) – główny czynnik zapalenia płuc, zapalenia ucha środkowego i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
  • Paciorkowce zieleniące – grupa bakterii występujących w jamie ustnej, odpowiedzialnych za endokarditis²⁰
• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Clostridium spp. – rodzaj bakterii beztlenowych, obejmujący patogeny wywołujące m.in. tężec i zakażenia jelitowe²¹
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Fusobacterium spp. – bakterie związane z zakażeniami jamy ustnej i gardła²²
• Inne:
  • Borrelia burgdorferi – czynnik etiologiczny boreliozy z Lyme²³

Drobnoustroje naturalnie oporne

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus faecium – naturalnie oporny na amoksycylinę gatunek enterokoka²⁴
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Acinetobacter spp. – patogeny szpitalne, często wielolekooporne
  • Enterobacter spp. – rodzaj bakterii powodujących zakażenia oportunistyczne
  • Klebsiella spp. – powodują zakażenia układu oddechowego i moczowego
  • Pseudomonas spp. – patogeny oportunistyczne, szczególnie niebezpieczne dla pacjentów z obniżoną odpornością²⁵
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Bacteroides spp. – wiele szczepów Bacteroides fragilis wykazuje oporność na amoksycylinę²⁶
• Inne:
  • Chlamydia spp. – bakterie wewnątrzkomórkowe, odpowiedzialne za zakażenia dróg moczowo-płciowych i oddechowych
  • Mycoplasma spp. – patogeny atypowe, powodujące zakażenia układu oddechowego
  • Legionella spp. – czynnik etiologiczny legionellozy²⁷

Uwagi dodatkowe do spektrum przeciwbakteryjnego

Warto zwrócić uwagę na następujące specyficzne aspekty wrażliwości drobnoustrojów na amoksycylinę:

• Niemal wszystkie szczepy S. aureus są oporne na amoksycylinę z powodu wytwarzania penicylinaz. Dodatkowo, wszystkie szczepy oporne na metycylinę (MRSA) są również oporne na amoksycylinę.²⁸
• Niektóre bakterie wykazują naturalną pośrednią wrażliwość na amoksycylinę bez nabytych mechanizmów oporności²⁹