Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Gadovist 1,0

W ramach oceny bezpieczeństwa przedklinicznego preparatu Gadovist 1,0 przeprowadzono szereg badań, które ukierunkowane były na ocenę potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem gadobutrolu. Dane z tych badań nie wykazały szczególnego ryzyka dla pacjentów przy stosowaniu leku zgodnie z zaleceniami.¹

Toksyczność reprodukcyjna

Badania nad toksycznością reprodukcyjną wykazały, że przy wielokrotnym podawaniu leku Gadovist 1,0 w dawkach znacznie przewyższających dawki diagnostyczne stosowane u ludzi może dochodzić do opóźnienia rozwoju zarodkowego oraz zwiększonej śmiertelności zarodków. Efekty te obserwowano u szczurów i królików po dawkach 8-16 razy wyższych (w przeliczeniu na powierzchnię ciała) lub 25-50 razy wyższych (w przeliczeniu na masę ciała) od dawki diagnostycznej stosowanej u ludzi. Istotne jest jednak podkreślenie, że nie jest jasne, czy podobne działania mogą występować po pojedynczym podaniu leku.²

Szczególnie istotne są wyniki badań toksyczności przeprowadzonych u szczurzych noworodków oraz młodych szczurów, zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu leku. Badania te nie wykazały szczególnego zagrożenia związanego ze stosowaniem Gadovistu 1,0 u dzieci w każdym wieku, włączając w to noworodki donoszone i niemowlęta.³

Ocena teratogenności

Przeprowadzone badania nie wykazały działania toksycznego Gadovistu 1,0 na płód podczas podawania w okresie organogenezy przy dawkach dwukrotnie (szczury i małpy) oraz pięciokrotnie (króliki) przekraczających zalecaną pojedynczą dawkę dla człowieka, w przeliczeniu na powierzchnię ciała. W przeliczeniu na masę ciała, dawki te były odpowiednio 6-krotnie (małpy) oraz 15-krotnie (szczury i króliki) wyższe od dawki zalecanej dla człowieka.⁴

Działanie teratogenne nie zostało wykazane u badanych gatunków zwierząt (szczury, króliki, małpy), nawet przy wielokrotnym podawaniu preparatu w okresie organogenezy. Maksymalne badane dawki przekraczały od 8 do 32 razy (w przeliczeniu na powierzchnię ciała) lub od 25 do 100 razy (w przeliczeniu na masę ciała) dawkę diagnostyczną stosowaną u ludzi.⁵

Działanie genotoksyczne

Ocena potencjału genotoksycznego Gadovistu 1,0 obejmowała szereg badań dotyczących różnych poziomów potencjalnych uszkodzeń genetycznych, w tym testów na występowanie mutacji genowych, chromosomalnych i genomowych. Nie wykazano mutagenności preparatu zarówno w warunkach in vivo, jak i in vitro.⁶

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze Gadovistu 1,0. Badania takie uznano za zbędne ze względu na brak właściwości genotoksycznych oraz brak działania toksycznego na szybko rosnące tkanki, co stanowiło wystarczające uzasadnienie dla odstąpienia od tych badań.⁷

Tolerancja miejscowa i potencjał uczulający

Ocena tolerancji miejscowej Gadovistu 1,0 obejmowała badania po różnych drogach podania:

• Podanie dożylne (pojedyncze i wielokrotne) – nie wykazano niepożądanych działań miejscowych
• Podanie dotętnicze (pojedyncze) – nie wykazano niepożądanych działań miejscowych
• Podanie pozanaczyniowe, podskórne i domięśniowe (pojedyncze) – stwierdzono możliwość wystąpienia niewielkich miejscowych reakcji nietolerancji w miejscu podania, przy nieumyślnym podaniu pozanaczyniowym

Badania dotyczące potencjalnego kontaktowego działania uczulającego nie wykazały właściwości uczulających Gadovistu 1,0.⁸

Bezpieczeństwo farmakologiczne

W badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa w odniesieniu do układu krążenia zaobserwowano przemijający wzrost ciśnienia krwi oraz zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego. Efekty te były zależne od podanej dawki. Co istotne, podobnych działań nie zaobserwowano u ludzi podczas badań klinicznych.⁹

Aspekty środowiskowe

Przeprowadzone badania środowiskowe dostarczyły informacji na temat zachowania się środków kontrastowych zawierających gadolin (GBCA – gadolinium based contrast agent) w środowisku naturalnym. Wykazano, że trwałość i mobilność tych związków może powodować ich dystrybucję w słupie wody oraz w wodach gruntowych, co należy uwzględnić przy ocenie całościowego profilu bezpieczeństwa produktu.¹⁰

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Na podstawie przedstawionych danych przedklinicznych można stwierdzić, że Gadovist 1,0 charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa w zakresie toksyczności ogólnej, toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej, potencjału genotoksycznego oraz tolerancji miejscowej. Obserwowane działania niepożądane występowały głównie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki diagnostyczne stosowane u ludzi, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w warunkach klinicznych.

Należy jednak zaznaczyć, że badania farmakologiczne wykazały potencjalny wpływ na parametry układu krążenia, choć efekty te nie były obserwowane u ludzi. Z punktu widzenia środowiskowego, trwałość i mobilność związków gadolinu w środowisku naturalnym wymaga dalszego monitorowania.