Właściwości farmakodynamiczne
Gadovist 1,0 604,72 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne leku Gadovist 1,0

Gadovist 1,0 jest paramagnetycznym środkiem kontrastowym stosowanym w diagnostyce obrazowej metodą rezonansu magnetycznego. Każdy mililitr roztworu zawiera 1,0 mmol gadobutrolu (odpowiadający 604,72 mg gadobutrolu), jako substancję czynną. Produkt charakteryzuje się specyficznymi właściwościami fizykochemicznymi: osmolalnością 1603 mOsm/kg H₂O oraz lepkością 4,96 mPa·s (obydwie wartości mierzone w temperaturze 37°C), co ma istotne znaczenie dla jego zastosowania klinicznego.¹

Mechanizm działania

Gadovist 1,0 należy do grupy farmakoterapeutycznej paramagnetycznych środków kontrastowych (kod ATC: V 08 CA 09). Jego działanie kontrastowe wynika z obecności gadobutrolu, który jest obojętnym (niejonowym) kompleksem składającym się z jonu gadolinu (III) oraz makrocyklicznego ligandu kwasu dihydroksy-hydroksymetylopropylotetraazacyklododekanotrójoctowego, określanego jako „butrol”.²

Podstawowe działanie farmakodynamiczne gadobutrolu polega na oddziaływaniu na czasy relaksacji tkanek w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego:

• W sekwencjach T1-zależnych, jon gadolinu powoduje skrócenie czasu relaksacji spinowo-sieciowej wzbudzonych jąder atomowych, co prowadzi do zwiększenia intensywności sygnału i wzmocnienia kontrastu obrazu określonych tkanek.³
• W obrazach T2*-zależnych, obecność gadolinu w dużych stężeniach (po podaniu dawki w bolusie) wywołuje niehomogeniczność lokalnych pól magnetycznych, co w konsekwencji prowadzi do spadku intensywności sygnału.⁴

Właściwości relaksacyjne

Relaksacyjność gadobutrolu, oznaczona in vitro w ludzkiej krwi/osoczu w warunkach fizjologicznych dla klinicznie istotnych wartości natężenia pola magnetycznego (1,5 i 3,0 T), mieści się w przedziale od 3,47 do 4,97 l/mmol/s. Ta wysoka relaksacyjność prowadzi do znaczącego skrócenia czasów relaksacji protonów w wodzie obecnej w tkankach po podaniu leku w dawkach klinicznych.⁵

Stabilność kompleksu gadobutrolu

Gadobutrol charakteryzuje się wyjątkowo wysoką stabilnością w warunkach fizjologicznych. Badania in vitro przeprowadzone w ludzkiej surowicy natywnej (pH 7,4, temperatura 37°C) przez okres 15 dni wykazały, że ilość jonów gadolinu uwalnianych z kompleksu gadobutrolu pozostawała poniżej granicy oznaczalności wynoszącej 0,1 mol% całkowitej ilości gadolinu. Potwierdza to niezwykle wysoką trwałość tego kompleksu w warunkach fizjologicznych.⁶

Makrocykliczny ligand tworzy z jonem gadolinu kompleks o wyjątkowo wysokiej stabilności zarówno in vivo, jak i in vitro, co potwierdzają wartości termodynamicznej stałej stabilności log K = 21–22. Gadobutrol charakteryzuje się również wyjątkowo wysoką hydrofilnością (współczynnik rozdziału pomiędzy n-butanol a bufor o pH 7,6 wynosi około 0,006) oraz bardzo dobrą rozpuszczalnością w wodzie. Istotne jest również, że substancja ta nie wykazuje hamujących interakcji z enzymami.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u pacjentów dorosłych

Skuteczność diagnostyczna produktu Gadovist została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Szczególnie istotne jest badanie porównawcze, w którym zestawiono Gadovist z solą megluminową kwasu gadoterowego (obydwa środki w dawce 0,1 mmol/kg) w kontekście wizualizacji wykontrastowanych zmian nowotworowych w mózgu u 132 pacjentów. Badanie to przeprowadzono w układzie naprzemiennym z porównaniem wewnątrzosobniczym.⁸

Głównym punktem końcowym była ogólna preferencja jednego z produktów na podstawie mediany odczytu w próbie zaślepionej dla osoby oceniającej. Wykazano statystycznie istotną przewagę produktu Gadovist (p=0,0004). Dokładniej:

• U 42 pacjentów (32%) stwierdzono przewagę produktu Gadovist
• U 16 pacjentów (12%) stwierdzono wyższość soli megluminowej kwasu gadoterowego
• U 74 pacjentów (56%) nie stwierdzono przewagi żadnego z dwóch środków kontrastowych⁹

W zakresie zmiennych drugorzędowych zaobserwowano następujące wyniki:

• Stosunek sygnału zmiany do sygnału tkanki mózgu był statystycznie istotnie wyższy dla produktu Gadovist (p<0,0003)
• Wartość procentowa wzmocnienia była wyższa dla produktu Gadovist w porównaniu z solą megluminową kwasu gadoterowego, przy czym różnica ta była statystycznie istotna (p<0,0003)
• Stosunek kontrastu do szumu wykazywał wyższą wartość średnią dla produktu Gadovist (129) w porównaniu z solą megluminową kwasu gadoterowego (98), jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej<sup data-drug="Gadovist 1,0" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przypadku zmiennych drugorzędowych stwierdzono, że stosunek sygnału zmiany do sygnału tkanki mózgu był statystycznie istotnie wyższy dla produktu Gadovist (p<0,0003). Wartość procentowa wzmocnienia była wyższa dla produktu Gadovist w porównaniu z solą megluminową kwasu gadoterowego, przy czym zaobserwowano statystycznie istotną różnicę względem osoby oceniającej w zaślepionej próbie (p10

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono dwa badania fazy I/III z pojedynczą dawką kontrastu w populacji pediatrycznej:

• 138 pacjentów z planowym badaniem metodą rezonansu magnetycznego ośrodkowego układu nerwowego, wątroby i nerek ze wzmocnieniem kontrastowym lub angiografii rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym
• 44 pacjentów w wieku 0 do 2 lat (w tym noworodków donoszonych) z planowym badaniem metodą rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym dowolnej części ciała¹¹

W obydwu badaniach wykazano skuteczność diagnostyczną i zwiększenie pewności diagnostycznej dla wszystkich ocenianych parametrów. Co istotne, nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami pediatrycznymi a dorosłymi. Gadovist 1.0 był dobrze tolerowany w badaniach i wykazywał taki sam profil bezpieczeństwa gadobutrolu u dzieci jak u dorosłych.¹²

Bezpieczeństwo kliniczne

Dane z badania GARDIAN

Ocena bezpieczeństwa klinicznego produktu Gadovist została przeprowadzona w ramach rozległego, międzynarodowego, prospektywnego, nieinterwencyjnego badania klinicznego GARDIAN. W badaniu wzięło udział 23 708 pacjentów ze wszystkich grup wiekowych, w tym:

• 1142 dzieci (4,8% badanej populacji)
• 4330 osób w wieku od 65 do <80 lat (18,3%)
• 526 osób w wieku ≥ 80 lat (2,2%)<sup data-drug="Gadovist 1,0" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych po podaniu produktu Gadovist w różnych wskazaniach były przedmiotem rozległego, międzynarodowego, prospektywnego, nieinterwencyjnego badania klinicznego (GARDIAN). Populacja oceny bezpieczeństwa obejmowała 23 708 pacjentów we wszystkich grupach wiekowych, w tym dzieci (n = 1142; 4,8%) oraz osoby w podeszłym wieku (n = 4330; 18,3% w wieku od 65 do 13

Mediana wieku pacjentów uczestniczących w badaniu wynosiła 51,9 roku. Profil bezpieczeństwa w badaniu GARDIAN przedstawiał się następująco:

• 202 pacjentów (0,9%) zgłosiło łącznie 251 zdarzeń niepożądanych (AE)
• 170 pacjentów (0,7%) zgłosiło 215 przypadków klasyfikowanych jako niepożądane działania leku (ADR)
• Większość niepożądanych działań leku (97,7%) miała nasilenie łagodne lub umiarkowane¹⁴

Najczęściej raportowane niepożądane działania leku to:

• Nudności (0,3%)
• Wymioty (0,1%)
• Zawroty głowy (0,1%)¹⁵

Częstość występowania niepożądanych działań leku wynosiła 0,9% u kobiet i 0,6% u mężczyzn. Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania niepożądanych działań w zależności od zastosowanej dawki gadobutrolu. U czterech ze 170 pacjentów zgłaszających niepożądane działania leku (0,02%) wystąpiły poważne działania niepożądane, z czego jeden przypadek obejmował wstrząs anafilaktyczny ze skutkiem śmiertelnym.¹⁶

Bezpieczeństwo w populacji pediatrycznej

W badaniu GARDIAN w grupie 1142 pacjentów pediatrycznych zdarzenia niepożądane zgłoszono u 8 dzieci (0,7%). W przypadku 6 dzieci zdarzenia niepożądane zaklasyfikowano jako niepożądane działania leku (0,5%), co potwierdza dobry profil bezpieczeństwa preparatu również w tej grupie wiekowej.¹⁷

Bezpieczeństwo u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Szczególnie istotna jest ocena bezpieczeństwa stosowania gadobutrolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względu na potencjalne ryzyko rozwoju nerkopochodnego włóknienia układowego (NSF) związanego ze środkami kontrastowymi zawierającymi gadolin. W prospektywnym badaniu farmakoepidemiologicznym GRIP oceniano to ryzyko w następujący sposób:

• 908 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia otrzymało Gadovist w standardowej dawce zarejestrowanej we wskazaniu CE-MRI
• Wśród nich było 234 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²), którzy nie otrzymywali innych środków kontrastowych opartych na gadolinie
• Wszyscy pacjenci byli monitorowani przez okres dwóch lat pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych NSF<sup data-drug="Gadovist 1,0" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W prospektywnym badaniu farmakoepidemiologicznym (GRIP) mającym na celu ocenę potencjalnego ryzyka rozwoju nerkopochodnego włóknienia układowego (NSF) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek 908 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia otrzymywało Gadovist w standardowej dawce zarejestrowanej we wskazaniu CE-MRI. Wszyscy pacjenci, w tym 234 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR 18

Wyniki tego badania jednoznacznie wskazują na bardzo dobry profil bezpieczeństwa produktu Gadovist u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ u żadnego z pacjentów włączonych do badania nie rozwinęło się NSF, nawet w grupie z ciężką niewydolnością nerek.¹⁹