Właściwości farmakokinetyczne
Gadovist 1,0 604,72 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne gadobutrolu

Gadobutrol, substancja czynna preparatu Gadovist 1,0, wykazuje właściwości farmakokinetyczne typowe dla związków wysoce hydrofilnych, biologicznie obojętnych, które są wydalane głównie drogą nerkową. Jego zachowanie w organizmie można porównać do innych związków o podobnych właściwościach, takich jak mannitol czy inulina. ¹

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym gadobutrol ulega szybkiej dystrybucji w przestrzeniach zewnątrzkomórkowych. Cechuje się pomijalnie małym wiązaniem z białkami osocza. Po podaniu dawki 0,1 mmol gadobutrolu/kg masy ciała średnie stężenie w osoczu wynosi 0,59 mmol/l po 2 minutach od wstrzyknięcia, a następnie spada do 0,3 mmol/l po 60 minutach. ²

Badania na modelach zwierzęcych dostarczają dodatkowych informacji o dystrybucji gadobutrolu:

• Przenikanie przez łożysko u królików jest minimalne – tylko 0,01% podanej dawki wykrywano u płodów ³
• U szczurów w okresie laktacji mniej niż 0,1% całkowitej dawki przenikało do mleka ⁴
• Wchłanianie po podaniu doustnym u szczurów było bardzo małe (około 5%, na podstawie części dawki wydalanej z moczem) ⁵
• Nie zaobserwowano krążenia wątrobowo-jelitowego ⁶

Metabolizm

Gadobutrol nie podlega procesom metabolicznym w organizmie. Jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki. ⁷

Eliminacja

Główną drogą eliminacji gadobutrolu jest wydalanie przez nerki. Lek jest usuwany z osocza z okresem półtrwania wynoszącym 1,81 godziny (zakres: 1,33-2,13 godziny). Klirens nerkowy gadobutrolu wynosi od 1,1 do 1,7 ml/min/kg u osób zdrowych, co jest porównywalne z klirensem nerkowym inuliny. To wskazuje, że gadobutrol jest usuwany głównie poprzez filtrację kłębuszkową. ⁸

Kinetyka eliminacji gadobutrolu charakteryzuje się następującymi cechami:

• Ponad 50% podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu dożylnym ⁹
• Całkowite usunięcie leku z organizmu następuje w ciągu 24 godzin ¹⁰
• Wydalanie z kałem stanowi mniej niż 0,1% podanej dawki ¹¹

Liniowość farmakokinetyki

Parametry farmakokinetyczne gadobutrolu u ludzi wykazują zależność proporcjonalną do dawki (np. Cmax, AUC) lub są niezależne od dawki (np. Vss, t1/2). ¹²

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka gadobutrolu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat jest zbliżona do obserwowanej u osób dorosłych. Potwierdzają to wyniki dwóch badań klinicznych fazy I i III z pojedynczą dawką kontrastu. ¹³

Parametry farmakokinetyczne oceniono u 130 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 18 lat oraz u 43 pacjentów poniżej 2 lat (włączając noworodki donoszone). Wykazano, że profil farmakokinetyczny gadobutrolu u dzieci w każdym wieku jest zbliżony do profilu u dorosłych, co skutkuje podobnymi wartościami:

• Pola powierzchni pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC)
• Klirensu osoczowego znormalizowanego do masy ciała
• Objętości dystrybucji
• Okresu półtrwania
• Szybkości wydalania ¹⁴

U dzieci w wieku od 2 do 18 lat około 99% dawki (wartość mediany) zostało wydalone z moczem w ciągu 6 godzin. ¹⁵

Osoby starsze

U osób w wieku 65 lat i starszych, ze względu na fizjologiczne zmiany w czynności nerek związane z wiekiem, parametry farmakokinetyczne ulegają istotnym zmianom:

• Ekspozycja ustrojowa zwiększa się o około 33% u mężczyzn i 54% u kobiet ¹⁶
• Czas półtrwania wydłuża się o około 33% u mężczyzn i 58% u kobiet ¹⁷
• Klirens osoczowy zmniejsza się o około 25% u mężczyzn i 35% u kobiet ¹⁸

Mimo tych zmian, u wszystkich badanych osób starszych całość podanej dawki była wydalona z moczem w ciągu 24 godzin, podobnie jak u młodszych osób. ¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, farmakokinetyka gadobutrolu ulega istotnym zmianom proporcjonalnym do stopnia upośledzenia filtracji kłębuszkowej:

W przypadku znacznego ograniczenia czynności nerek można rozważyć wykonanie hemodializy w celu przyspieszenia eliminacji gadobutrolu z organizmu. ^{CLCR>30 ml/min) oraz dalszemu wydłużeniu do 17,6 godzin u niepoddawanych dializie osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CLCRCLCR>30 ml/min) oraz do 0,16 ml/min/kg u niepoddawanych dializie osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CLCR20}

CLCR oznacza klirens kreatyniny (creatinine clearance). ²¹

Dodatkowe informacje farmakologiczne z badań przedklinicznych

Dane niekliniczne z konwencjonalnych badań farmakologicznych, toksyczności, genotoksyczności i możliwości uczulenia kontaktowego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. ²²

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej z wielokrotnym dawkowaniem zaobserwowano:

• Opóźnienie rozwoju zarodkowego u szczurów i królików
• Zwiększenie śmiertelności zarodków u szczurów, królików i małp

Efekty te występowały tylko po dawkach 8-16 razy (w oparciu o powierzchnię ciała) lub 25-50 razy (w oparciu o masę ciała) wyższych niż dawka diagnostyczna u ludzi. Nie wiadomo, czy takie działania mogą wystąpić również po podaniu pojedynczym. ²³

Badania toksyczności u szczurzych noworodków i młodych szczurów, zarówno z dawką pojedynczą jak i wielokrotną, nie wykazały szczególnego zagrożenia stosowania u dzieci w każdym wieku, włącznie z noworodkami donoszonymi i niemowlętami. ²⁴

Gadovist 1,0 nie wykazuje działania toksycznego na płód podczas podawania w okresie organogenezy w dawkach:

• Dwukrotnie (szczury i małpy) oraz pięciokrotnie (króliki) przekraczających zalecaną pojedynczą dawkę dla człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała
• Sześciokrotnie (małpy) lub 15-krotnie (szczury i króliki) przekraczających zalecaną pojedynczą dawkę dla człowieka w przeliczeniu na masę ciała ²⁵

Gadovist 1,0 nie wykazuje działania teratogennego u szczurów, królików i małp, nawet przy podawaniu kilku dawek w okresie organogenezy, w maksymalnej badanej dawce przekraczającej od 8 do 32 razy (w przeliczeniu na powierzchnię ciała) lub od 25 do 100 razy (w przeliczeniu na masę ciała) dawkę diagnostyczną stosowaną u ludzi. ²⁶

Badania genotoksyczności

Badania dotyczące działania genotoksycznego (testy na występowanie mutacji genowych, chromosomalnych i genomowych) nie wykazały mutagenności produktu Gadovist 1,0 zarówno in vivo, jak i in vitro. ²⁷

Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego Gadovistu 1,0, co uznano za zbędne ze względu na brak właściwości genotoksycznych oraz brak działania toksycznego na szybko rosnące tkanki. ²⁸

Tolerancja miejscowa

Badania eksperymentalne nad tolerancją miejscową Gadovistu 1,0 wykazały:

• Brak niepożądanych działań miejscowych po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dożylnym oraz po pojedynczym podaniu dotętniczym ²⁹
• Możliwość wystąpienia niewielkich miejscowych reakcji nietolerancji w miejscu podania po nieumyślnym podaniu pozanaczyniowym, podskórnym lub domięśniowym ³⁰

Wyniki badań nad kontaktowym działaniem uczulającym nie wskazują na działanie uczulające Gadovistu 1,0. ³¹

Bezpieczeństwo farmakologiczne

W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa w odniesieniu do układu krążenia obserwowano przemijający wzrost ciśnienia krwi oraz kurczliwości mięśnia sercowego, zależne od podanej dawki. Takich działań nie obserwowano jednak u ludzi. ³²

Aspekty środowiskowe

Badania środowiskowe wykazały, że trwałość i mobilność środków kontrastowych opartych na gadolinie (ang. gadolinium based contrast agent – GBCA) wskazują na możliwość dystrybucji w słupie wody i w wodzie gruntowej. ³³