Właściwości farmakokinetyczne fulwestrantu

Fulwestrant, składnik aktywny produktu leczniczego Fulvestrant EVER Pharma, 250 mg/5 ml, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne u pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie fulwestrantu

Fulwestrant po podaniu domięśniowym w postaci roztworu do wstrzykiwań o długotrwałym działaniu charakteryzuje się powolnym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 5 dniach od podania. Zastosowanie dawki 500 mg prowadzi do osiągnięcia stałych lub zbliżonych do stałych wartości ekspozycji już w pierwszym miesiącu terapii. Średnie parametry farmakokinetyczne w tym przypadku wynoszą: AUC 475 (33,4%) ng·dni/ml, Cmax 25,1 (35,3%) ng/ml oraz Cmin 16,3 (25,9%) ng/ml.²

W stanie stacjonarnym stężenia fulwestrantu w osoczu utrzymują się w stosunkowo wąskim zakresie, przy czym stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż różnica stężeń w stanie stacjonarnym. Ekspozycja na fulwestrant wykazuje w przybliżeniu proporcjonalną zależność od dawki w zakresie 50-500 mg po podaniu domięśniowym.³

Dystrybucja fulwestrantu w organizmie

Fulwestrant charakteryzuje się rozległą i szybką dystrybucją w tkankach organizmu. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi około 3 do 5 l/kg, co wskazuje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Lek w znacznym stopniu, bo aż w 99%, wiąże się z białkami osocza. Fulwestrant wiąże się przede wszystkim z frakcjami lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), małej gęstości (LDL) i dużej gęstości (HDL).⁴

Warto zaznaczyć, że nie prowadzono badań dotyczących interakcji związanych z kompetycyjnym mechanizmem wiązania z białkami. Nie określono również zdolności wiązania fulwestrantu z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBP).⁵

Metabolizm fulwestrantu

Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany. Wiadomo jednak, że zachodzi poprzez wiele przemian biologicznych, w sposób podobny do metabolizmu endogennych steroidów. Zidentyfikowane metabolity fulwestrantu obejmują:⁶

• 17-keton
• sulfoniany
• 3-siarczan
• 3-glukuroniany
• 17-glukuroniany

Wszystkie te metabolity charakteryzują się mniejszą lub porównywalną z fulwestrantem aktywnością antyestrogenową.⁷

Badania z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych wykazały, że izoenzym CYP 3A4 cytochromu P-450 jest jedynym izoenzymem biorącym udział w procesie oksydacji fulwestrantu w warunkach in vitro. Jednakże w warunkach in vivo główną rolę w metabolizmie fulwestrantu wydają się odgrywać enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450.⁸

Na podstawie badań in vitro można sądzić, że fulwestrant nie wykazuje działania hamującego na izoenzymy układu cytochromu P-450.⁹

Eliminacja fulwestrantu

Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej, przede wszystkim z kałem. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z moczem. Lek charakteryzuje się wysokim klirensem wynoszącym 11 ±1,7 ml/min/kg, co sugeruje znaczący udział wątroby w procesie eliminacji.¹⁰

Końcowy okres półtrwania (t0,5) fulwestrantu po podaniu domięśniowym zależy głównie od szybkości wchłaniania i wynosi około 50 dni.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku, masy ciała i rasy

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na danych z badań III fazy wykazała brak istotnych różnic w farmakokinetyce fulwestrantu u pacjentek:¹²

• z różnych grup wiekowych (zakres wieku: 33-89 lat)
• o różnej masie ciała (zakres: 40-127 kg)
• różnych ras

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę fulwestrantu.¹³

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniano w badaniu klinicznym u kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupy A i B według skali Child-Pugh). W badaniu zastosowano pojedynczą dawkę produktu o krótkim działaniu podawaną domięśniowo. U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano około 2,5-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych uczestniczek badania. Przewiduje się, że takie zwiększenie ekspozycji na fulwestrant będzie dobrze tolerowane.¹⁴

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki fulwestrantu u kobiet z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C według skali Child-Pugh).¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono również w badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune-Albrighta. Pacjentki otrzymywały fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc.¹⁶

Geometryczna mediana wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin, ss) wynosiła 4,2 (0,9) ng/ml, a powierzchnia pola pod krzywą AUC 3680 (1020) ng*h/ml. Pomimo ograniczonych danych, wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się odpowiadać wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych.¹⁷