Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu pochodzą z szeregu badań obejmujących ocenę toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na reprodukcję, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego. Badania te dostarczyły kluczowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksykologiczne wykazały, że fulwestrant charakteryzuje się niską toksycznością ostrą. Zarówno produkt oryginalny fulwestrantu, jak i jego inne postacie były dobrze tolerowane przez wszystkie badane gatunki zwierząt podczas wielokrotnego podawania.² W miejscu podania obserwowano reakcje takie jak zapalenie mięśni i ziarniniaki, które były związane głównie z działaniem substancji pomocniczych produktu leczniczego.³

W badaniach na królikach zaobserwowano, że zapalenie mięśni w miejscu podania fulwestrantu było bardziej nasilone w porównaniu z miejscem podania próbki kontrolnej zawierającej sól fizjologiczną.⁴ Podczas badań na szczurach i psach po wielokrotnym podaniu fulwestrantu domięśniowo zaobserwowano efekty farmakologiczne związane z jego działaniem antyestrogenowym, które wpływały głównie na żeński układ rozrodczy oraz narządy wrażliwe na działanie hormonów u obu płci.⁵

U psów otrzymujących fulwestrant w terapii przewlekłej (12 miesięcy) zaobserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki.⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania na psach wykazały, że fulwestrant podawany doustnie i dożylnie wpływa na układ sercowo-naczyniowy. Po podaniu doustnym obserwowano niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG, natomiast po podaniu dożylnym u jednego psa wystąpiło zahamowanie zatokowe.⁷ Należy podkreślić, że te efekty obserwowano przy stężeniach leku wielokrotnie wyższych niż stężenia osiągane u ludzi (Cmax >15 razy), co wskazuje na ich niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.^{Genotoksyczność}

W badaniach genotoksyczności fulwestrant nie wykazywał potencjału mutagennego ani genotoksycznego.⁹

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu fulwestrantu na reprodukcję i rozwój zarodkowo-płodowy wykazały efekty związane z jego działaniem antyestrogenowym przy dawkach zbliżonych do terapeutycznych.¹⁰

U szczurów fulwestrant powodował:

• Odwracalne zmniejszenie płodności samic¹¹
• Zmniejszone przeżycie zarodków¹²
• Dystocję (utrudniony poród)¹³
• Zwiększoną ilość różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia¹⁴

U samic królików, którym podawano fulwestrant, obserwowano:

• Poronienia¹⁵
• Zwiększoną masę łożyska¹⁶
• Obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu¹⁷
• Zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów, w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego¹⁸

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono badania oceniające potencjał rakotwórczy fulwestrantu u szczurów i myszy. W dwuletnim badaniu na szczurach po domięśniowym podawaniu fulwestrantu w dużych dawkach (10 mg/szczur/15 dni) wykazano zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic oraz zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek Leydiga w jądrach u samców.¹⁹

Podczas dwuletniego badania rakotwórczości u myszy, którym podawano fulwestrant doustnie w dawkach 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę codziennie, stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika, zarówno łagodnych jak i złośliwych.²⁰

Wyniki ekspozycji układowej (AUC) po podaniu największej dawki bez obserwowanego działania (NOEL) były u szczurów około 1,5-krotnie wyższe niż oczekiwana ekspozycja u kobiet i 0,8-krotnie wyższe niż ekspozycja u mężczyzn. U myszy ekspozycja przy NOEL była około 0,8-krotnie wyższa od oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn.²¹

Należy podkreślić, że indukcja tych nowotworów jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. W związku z powyższym wyniki te nie są uznawane za odpowiednie do zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.²²

Ocena ryzyka środowiskowego

Przeprowadzono również ocenę ryzyka środowiskowego, która wykazała, że fulwestrant ma potencjał do powodowania działań niepożądanych w środowisku wodnym.²³