Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące produktu leczniczego Formodual, zawierającego beklometazonu dipropionian i formoterol w postaci aerozolu inhalacyjnego, opierają się na szeregu badań toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz genotoksycznych. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych u ludzi.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że działania toksyczne występujące po podaniu złożonego produktu lub poszczególnych substancji aktywnych oddzielnie były skorelowane głównie z nasiloną aktywnością farmakologiczną obu składników. Efekty te manifestowały się przede wszystkim poprzez zahamowanie czynności układu immunologicznego związane z działaniem beklometazonu dipropionianu oraz wpływ na układ krążenia wynikający z działania formoterolu, który obserwowano szczególnie u psów.²

Co szczególnie istotne, zastosowanie obu substancji w postaci produktu złożonego nie powodowało nasilenia obserwowanych efektów toksycznych ani nie prowadziło do wystąpienia nieoczekiwanych działań niepożądanych. Świadczy to o korzystnym profilu bezpieczeństwa kombinacji beklometazonu dipropionianu z formoterolem w porównaniu z podawaniem tych substancji osobno.³

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Przeprowadzone na szczurach badania wpływu na reprodukcję wykazały zależne od dawki działanie produktu złożonego. Zaobserwowano, że produkt leczniczy Formodual wpływał na zmniejszenie płodności u samic oraz wywoływał działania toksyczne na rozwój zarodka i płodu zwierząt.⁴

Na podstawie wiedzy z badań przedklinicznych wiadomo, że podawanie wysokich dawek kortykosteroidów ciężarnym samicom zwierząt powoduje nieprawidłowy rozwój płodu, w tym występowanie rozszczepu podniebienia oraz wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu. Podobne działania obserwowano po podaniu produktu złożonego zawierającego beklometazonu dipropionian i formoterol, które najprawdopodobniej były spowodowane przez komponent kortykosteroidowy – beklometazonu dipropionian.⁵

Należy jednak podkreślić, że wymienione działania toksyczne na rozwój płodu występowały wyłącznie przy bardzo wysokim ogólnoustrojowym narażeniu na aktywny metabolit beklometazonu – 17-monopropionian, które było około 200-krotnie wyższe od oczekiwanego stężenia w osoczu pacjentów stosujących Formodual w dawkach terapeutycznych.⁶

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano również wydłużenie czasu trwania ciąży oraz przebiegu porodu, co jest charakterystycznym efektem wynikającym z tokolitycznego działania leków beta2-sympatykomimetycznych, do których należy formoterol. Co istotne, działania te zaobserwowano przy stężeniach formoterolu w osoczu samic niższych niż stężenia, jakich można się spodziewać u pacjentów leczonych produktem leczniczym Formodual.⁷

Genotoksyczność i rakotwórczość

Przeprowadzone badania genotoksyczności z zastosowaniem skojarzenia beklometazonu dipropionianu z formoterolem nie wykazały mutagennego działania preparatu.⁸

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego dla kombinacji obu substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym Formodual. Jednakże dane uzyskane z badań przeprowadzonych na zwierzętach dla każdej z tych substancji oddzielnie nie wskazują na ryzyko wystąpienia działania rakotwórczego u ludzi.⁹

Bezpieczeństwo nośnika HFA 134a

Formodual zawiera jako gaz nośny substancję HFA 134a (hydrofluoroalkan), która nie zawiera chlorofluorowęglowodorów (CFC). Dane przedkliniczne dotyczące tego nośnika, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych, wykazały jego bezpieczeństwo w następujących aspektach:¹⁰

• Bezpieczeństwo farmakologiczne – brak szczególnych zagrożeń
• Toksyczność po podaniu wielokrotnym – nie zaobserwowano istotnych działań toksycznych
• Genotoksyczność – badania nie wykazały potencjału genotoksycznego
• Potencjalne działanie rakotwórcze – brak dowodów na działanie rakotwórcze
• Toksyczny wpływ na reprodukcję – nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość

Przeprowadzone badania nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem gazu nośnego HFA 134a zawartego w produkcie leczniczym Formodual.¹¹