Właściwości farmakokinetyczne produktu Formodual

Produkt leczniczy Formodual to złożony aerozol inhalacyjny zawierający beklometazonu dipropionian (BDP) i formoterol w postaci roztworu. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu składników, zarówno podawanych w kombinacji, jak i oddzielnie.¹

Badania porównawcze produktu złożonego

Przeprowadzono szereg badań porównujących właściwości farmakokinetyczne substancji czynnych podawanych w formie produktu złożonego Formodual i oddzielnie. W badaniu u zdrowych ochotników, którym podawano pojedynczą dawkę Formodual (4 inhalacje po 100+6 mikrogramów) lub oddzielnie beklometazonu dipropionian CFC (4 inhalacje po 250 mikrogramów) i formoterol HFA (4 inhalacje po 6 mikrogramów), zaobserwowano następujące zależności:²

• Pole pod krzywą (AUC) dla głównego, aktywnego metabolitu beklometazonu dipropionianu (beklometazonu 17-monopropionianu) oraz jego maksymalne stężenie w osoczu były odpowiednio o 35% i 19% mniejsze po podaniu produktu złożonego
• Szybkość wchłaniania beklometazonu po podaniu produktu złożonego była znacząco większa (0,5 h vs 2 h) w porównaniu do podania samego beklometazonu dipropionianu CFC
• W przypadku formoterolu, maksymalne stężenie w osoczu było podobne po jego podaniu w postaci produktu złożonego i po podaniu obu substancji oddzielnie
• Całkowite narażenie ogólnoustrojowe na formoterol było nieznacznie większe po podaniu produktu Formodual niż po podaniu substancji oddzielnie

Nie stwierdzono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych (ogólnoustrojowych) między beklometazonu dipropionianem a formoterolem.³

Proporcjonalność dawki

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne w celu oceny proporcjonalności dawki między różnymi stężeniami produktu Formodual. W badaniu u zdrowych ochotników z zastosowaniem blokady węglem aktywowanym wykazano, że biodostępność w płucach beklometazonu 17-monopropionianu z produktu Formodual (200+6) mikrogramów/dawkę inhalacyjną jest proporcjonalna do dawki w odniesieniu do produktu o mocy (100+6) mikrogramów/dawkę. Średni stosunek między ogólnoustrojową biodostępnością produktu o wyższej mocy i niższej mocy wynosił 91,63 (90% przedział ufności: 83,79; 100,20). Dla fumaranu formoterolu stosunek ten wynosił 86,15 (90% przedział ufności: 75,94; 97,74).⁴

W badaniu przeprowadzonym bez blokady węglem aktywowanym również potwierdzono proporcjonalność dawki dla beklometazonu 17-monopropionianu. Średni stosunek między ogólnoustrojową biodostępnością produktu o wyższej mocy i niższej mocy wynosił 89,2 (90% przedział ufności: 79,8; 99,7). Całkowite narażenie ogólnoustrojowe po podaniu formoterolu fumaranu było niezmienione, a średni stosunek wynosił 102,2 (90% przedział ufności: 90,4; 115,5).⁵

Wpływ stosowania komory inhalacyjnej

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że stosowanie produktu Formodual (200+6) mikrogramów/dawkę inhalacyjną z komorą inhalacyjną AeroChamber Plus zmienia parametry farmakokinetyczne:⁶

• Zwiększa dostarczanie do płuc aktywnego metabolitu beklometazonu dipropionianu (beklometazonu 17-monopropionianu) o 25%
• Zwiększa dostarczanie do płuc formoterolu o 32%
• Zmniejsza całkowite narażenie ogólnoustrojowe na beklometazonu 17-monopropionian o 17%
• Zmniejsza całkowite narażenie ogólnoustrojowe na formoterol o 17%
• Zwiększa narażenie ogólnoustrojowe na niezmieniony beklometazonu dipropionian o 54%

Właściwości farmakokinetyczne beklometazonu dipropionianu

Beklometazonu dipropionian (BDP) jest prolekiem o słabym powinowactwie do receptorów glikokortykosteroidowych. Ulega hydrolizie z udziałem esteraz do aktywnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu, który wykazuje znacznie większą miejscową aktywność przeciwzapalną w porównaniu do wyjściowej substancji.⁷

Wchłanianie beklometazonu dipropionianu

Beklometazonu dipropionian podany wziewnie jest szybko wchłaniany z płuc. Przed wchłonięciem następuje jego intensywna przemiana do aktywnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu z udziałem esteraz, które są obecne w większości tkanek. Dostępność ogólnoustrojowa aktywnego metabolitu jest wynikiem wchłaniania z płuc (36%) i wchłaniania z przewodu pokarmowego połkniętej części dawki.⁸

Biodostępność połkniętej części dawki beklometazonu dipropionianu jest nieznaczna, lecz w wyniku przemiany do beklometazonu 17-monopropionianu, zachodzącej przed dostaniem się do krwioobiegu, 41% dawki wchłania się jako aktywny metabolit. Zwiększanie wziewnej dawki prowadzi do w przybliżeniu liniowego zwiększenia narażenia ogólnoustrojowego.⁹

Bezwzględna biodostępność po podaniu wziewnym wynosi około 2% dawki nominalnej dla niezmienionego beklometazonu dipropionianu i 62% dawki nominalnej dla beklometazonu 17-monopropionianu.¹⁰

Dystrybucja beklometazonu dipropionianu

Po podaniu dożylnym, rozmieszczenie beklometazonu dipropionianu i jego aktywnego metabolitu charakteryzuje duży klirens osoczowy (odpowiednio 150 i 200 l/h), przy niewielkiej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym dla beklometazonu dipropionianu (20 l) i większej dystrybucji do tkanek dla jego aktywnego metabolitu (424 l).¹¹

Stopień wiązania się z białkami osocza jest umiarkowanie duży.¹²

Eliminacja beklometazonu dipropionianu

Beklometazonu dipropionian jest wydalany w większości z kałem, głównie w postaci polarnych metabolitów. Wydalanie beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów z moczem jest minimalne. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 0,5 h dla beklometazonu dipropionianu i 2,7 h dla beklometazonu 17-monopropionianu.¹³

Beklometazonu dipropionian – szczególne grupy pacjentów

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych beklometazonu dipropionianu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Jednakże ze względu na to, że beklometazonu dipropionian jest bardzo szybko metabolizowany z udziałem esteraz obecnych w soku jelitowym, surowicy, płucach i wątrobie do bardziej polarnych produktów: beklometazonu 21-monopropionianu, beklometazonu 17-monopropionianu i beklometazonu, zaburzenia czynności wątroby nie powinny wpływać na farmakokinetykę i profil bezpieczeństwa beklometazonu dipropionianu.¹⁴

Beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów nie wykryto w moczu, dlatego nie należy spodziewać się zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na produkt u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne formoterolu

Wchłanianie i dystrybucja formoterolu

Po podaniu wziewnym, formoterol jest wchłaniany zarówno z płuc, jak i z przewodu pokarmowego. Część dawki połkniętej podczas inhalacji z użyciem inhalatora z dozownikiem (MDI: Metered Dose Inhaler) może wynosić od 60% do 90% dawki. Co najmniej 65% połkniętej dawki wchłania się z przewodu pokarmowego.¹⁶

Maksymalne stężenie w osoczu leku w postaci niezmienionej osiągane jest w ciągu 0,5 do 1 godziny po podaniu doustnym. Formoterol wiąże się z białkami osocza w 61 – 64%, z czego 34% wiąże się z albuminami. W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek leczniczych nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania.¹⁷

Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 2 do 3 godzin. Wchłanianie formoterolu przebiega liniowo po podaniu wziewnym dawek od 12 do 96 μg formoterolu fumaranu.¹⁸

Metabolizm formoterolu

Formoterol jest intensywnie metabolizowany, głównie poprzez bezpośrednie wiązanie z grupą hydroksylofenolową. Produkt wiązania z kwasem glukuronowym jest nieaktywny. Drugim w kolejności procesem biotransformacji jest O-demetylacja, po której następuje sprzęganie z grupą 2′-hydroksylofenolową.¹⁹

W procesie O-demetylacji formoterolu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9. Głównym miejscem przemian metabolicznych jest wątroba. Formoterol w stężeniach mających znaczenie lecznicze nie hamuje aktywności enzymów CYP450.²⁰

Eliminacja formoterolu

Wydalanie formoterolu z moczem wykazuje liniową zależność od dawki. Skumulowane wydalanie formoterolu z moczem po podaniu wziewnym pojedynczej dawki za pomocą inhalatora proszkowego (DPI: Dry Powder Inhaler) zwiększało się liniowo dla dawek od 12 do 96 μg. Średnio, wydalane było odpowiednio 8% dawki formoterolu niezmienionego i 25% dawki całkowitej.²¹

Na podstawie pomiaru stężeń w osoczu u 12 zdrowych ochotników po podaniu wziewnym pojedynczej dawki 120 μg, ustalono, że średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 godzin. Enancjomery (R,R) i (S,S) stanowiły odpowiednio około 40% i 60% dawki leku w postaci niezmienionej wydalonego z moczem. Względny stosunek obu enancjomerów nie zmieniał się w zakresie badanych dawek i nie stwierdzono dowodów na zwiększoną kumulację jednego enancjomeru względem drugiego po podaniu dawek wielokrotnych.²²

Po podaniu doustnym (40 do 80 μg) leku zdrowym ochotnikom, 6% do 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem; do 8% dawki wydalane było w postaci glukuronidu. W sumie 67% doustnej dawki formoterolu jest wydalane z moczem (głównie w postaci metabolitów), a pozostała część dawki jest wydalana z kałem. Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min.²³

Formoterol – szczególne grupy pacjentów

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Jednak ze względu na to, że formoterol jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, można spodziewać się zwiększonej ekspozycji na lek u pacjentów z ciężką marskością wątroby.²⁴