Właściwości farmakokinetyczne
Flucofast 100 mg

<h3 id="wstep-do-farmakokinetyki-flukonazolu”>Właściwości farmakokinetyczne leku Flucofast

Flucofast zawierający substancję czynną flukonazol charakteryzuje się zbliżonymi właściwościami farmakokinetycznymi zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym. Różnice w biodostępności między tymi drogami podania są minimalne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną flukonazolu z uwzględnieniem kluczowych parametrów i specjalnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym flukonazol wykazuje doskonałą biodostępność, osiągając około 90% wartości stężeń obserwowanych po podaniu dożylnym. Istotną zaletą leku jest fakt, że spożycie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania substancji czynnej. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo pojawia się stosunkowo szybko – w przedziale 0,5-1,5 godziny od momentu przyjęcia leku. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki flukonazolu jest liniowa zależność pomiędzy zastosowaną dawką a osiąganym stężeniem w osoczu krwi.²

Przy wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej, stężenie odpowiadające 90% wartości stężenia stanu stacjonarnego jest osiągane po 4-5 dniach leczenia. Możliwe jest przyspieszenie tego procesu poprzez zastosowanie dawki nasycającej (podwójnej dawki dobowej w ciągu pierwszej doby terapii), co pozwala na osiągnięcie 90% stężenia stanu stacjonarnego już drugiego dnia leczenia.³

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji flukonazolu zbliżona jest do całkowitej objętości wody w organizmie. Lek w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (zaledwie 11-12%), co stanowi istotną informację w kontekście potencjalnych interakcji z innymi lekami. Flukonazol charakteryzuje się bardzo dobrą penetracją do wszystkich płynów ustrojowych organizmu. Przykładowo, stężenia flukonazolu w ślinie i plwocinie są porównywalne do stężeń osiąganych w osoczu krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym osiągają około 80% wartości stężeń w osoczu.⁴

Szczególnie istotna jest wysoka penetracja flukonazolu do tkanek skóry, gdzie osiąga stężenia przekraczające stężenia w surowicy. Substancja czynna kumuluje się w warstwie rogowej naskórka. Przy stosowaniu dawki 50 mg na dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach leczenia wynoszą 73 μg/g, a nawet po 7 dniach od zakończenia terapii utrzymują się na poziomie 5,8 μg/g. Przy dawkowaniu 150 mg raz w tygodniu, stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia terapii wynosi 23,4 μg/g, natomiast 7 dni po podaniu drugiej dawki utrzymuje się na poziomie 7,1 μg/g.⁵

Flukonazol wykazuje również dobrą penetrację do tkanki paznokci. Po czteromiesięcznym stosowaniu dawki 150 mg raz w tygodniu, stężenie leku w paznokciach osiąga wartość 4,05 μg/g w zdrowych paznokciach oraz 1,8 μg/g w paznokciach zmienionych chorobowo. Co istotne, flukonazol można wykryć w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.⁶

Metabolizm

Flukonazol charakteryzuje się niewielkim stopniem metabolizmu w organizmie. Badania z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie substancji wykazały, że jedynie 11% podanego flukonazolu jest wydalane z moczem w postaci metabolitów. Lek jest selektywnym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450, w szczególności CYP2C9, CYP3A4 oraz CYP2C19, co należy uwzględniać podczas planowania terapii ze względu na potencjalne interakcje z innymi lekami.⁷

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu jest stosunkowo długi i wynosi około 30 godzin. Substancja jest wydalana z organizmu głównie przez nerki – około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co ma znaczenie przy dostosowywaniu dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. We krwi krążącej nie stwierdza się obecności metabolitów leku.⁸

Długi okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza stanowi farmakologiczne uzasadnienie dla stosowania pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawania jednej dawki produktu na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach terapeutycznych.⁹

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) dochodzi do znaczącego wydłużenia okresu półtrwania flukonazolu z 30 do 98 godzin. W związku z tym konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania. Flukonazol może być usuwany z organizmu podczas hemodializy – w trakcie 3-godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega eliminacji z krwi. W mniejszym stopniu lek można usunąć podczas dializy otrzewnowej.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania flukonazolu u dzieci pochodzą z 5 badań, w których uczestniczyło 113 pacjentów pediatrycznych (dwa badania z pojedynczą dawką, dwa badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków). Dodatkowo informacje uzyskano z badania compassionate use (stosowanie ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem do obrotu).¹¹

Po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg masy ciała dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, wartość pola pod krzywą (AUC) wynosiła około 38 μg·h/ml na każdy 1 mg/kg masy ciała dawki. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w zakresie 15-18 godzin. Objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 ml/kg masy ciała.¹²

U dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg masy ciała obserwowano dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji, wynoszący około 24 godzin. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg masy ciała.¹³

Farmakokinetyka u wcześniaków

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. W badaniu uczestniczyło 12 wcześniaków urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży, a średni wiek pacjentów w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9-36 godzin). Średnia urodzeniowa masa ciała badanych noworodków wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75-1,1 kg).¹⁴

Badanie ukończyło siedmiu pacjentów, którzy otrzymali maksymalnie pięć infuzji dożylnych flukonazolu w dawce 6 mg/kg masy ciała podawanych co 72 godziny. Zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne:

• Okres półtrwania: wynosił średnio 74 godziny (zakres 44-185) w dniu 1., z czasem zmniejszał się do 53 godzin (zakres 30-131) w dniu 7. i do 47 godzin (zakres 27-68) w dniu 13.
• Pole pod krzywą (AUC): wynosiło 271 μg·h/ml (zakres 173-385) w dniu 1., zwiększało się średnio do 490 μg·h/ml (zakres 292-734) w dniu 7., a następnie zmniejszało do 360 μg·h/ml (zakres 167-566) w dniu 13.
• Objętość dystrybucji: wynosiła 1183 ml/kg (zakres 1070-1470) w dniu 1. i z czasem zwiększała się średnio do 1184 ml/kg (zakres 510-2130) w dniu 7. oraz do 1328 ml/kg (zakres 1040-1680) w dniu 13.

Te parametry wskazują na istotne różnice w farmakokinetyce flukonazolu u wcześniaków w porównaniu do starszych dzieci i dorosłych.¹⁵

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, którym podano pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów jednocześnie otrzymywało leki moczopędne. Zaobserwowano następujące parametry:

• Maksymalne stężenie (Cmax): 1,54 μg/ml po upływie 1,3 godziny od podania dawki
• Pole pod krzywą (AUC): średnia wartość 76,4±20,3 μg·h/ml
• Okres półtrwania: średnio 46,2 godziny

Wartości tych parametrów farmakokinetycznych są większe niż analogiczne wartości obserwowane u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie wpływało istotnie na wartości AUC ani Cmax.¹⁶

U osób w podeszłym wieku zaobserwowano również:

• Mniejsze wartości klirensu kreatyniny (74 ml/min)
• Niższy odsetek leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 godzin (22%)
• Zmniejszony klirens flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.)

Zmiany farmakokinetyki flukonazolu obserwowane u pacjentów w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z fizjologicznego osłabienia czynności nerek, charakterystycznego dla tej grupy wiekowej.¹⁷