Interakcje leku
Flucofast 100 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, substancja czynna leku Flucofast, jako inhibitor izoenzymów cytochromu P450 (głównie CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4) może wchodzić w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Ze względu na długi okres półtrwania flukonazolu, hamowanie aktywności enzymów utrzymuje się przez 4-5 dni po zakończeniu terapii, co należy uwzględnić w planowaniu leczenia skojarzonego.¹

Leki przeciwwskazane do stosowania z flukonazolem

Jednoczesne stosowanie flukonazolu (Flucofast) jest bezwzględnie przeciwwskazane z następującymi lekami:²

• Cyzapryd – podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem odnotowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W badaniach wykazano, że podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę wraz z 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powoduje istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QTc.³
• Terfenadyna – gdy stosowana jest z flukonazolem w dawce 400 mg lub większej. Przeprowadzone badania wykazały, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej znacząco zwiększa stężenia terfenadyny w osoczu, co może prowadzić do ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego odstępu QTc.⁴
• Astemizol – jednoczesne stosowanie może zmniejszać klirens astemizolu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia, co może powodować wydłużenie odstępu QT i rzadko wywoływać zaburzenia rytmu typu torsade de pointes.⁵
• Pimozyd – flukonazol może hamować metabolizm pimozydu, zwiększając jego stężenie w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko wywoływać zaburzenia rytmu typu torsade de pointes.⁶
• Chinidyna – flukonazol może hamować metabolizm chinidyny, której stosowanie wiąże się z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁷
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłego zgonu z przyczyn sercowych.⁸

Leki niezalecane do stosowania z flukonazolem

Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co zwiększa ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłego zgonu z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków.⁹

Amiodaron – jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków, zwłaszcza gdy flukonazol podawany jest w dużych dawkach (800 mg).¹⁰

Wpływ innych leków na flukonazol

Hydrochlorotiazyd – badania interakcji farmakokinetycznych wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom otrzymującym flukonazol, powodowało zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu o 40%. Taka interakcja zwykle nie wymaga modyfikacji schematu dawkowania flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie diuretyki.¹¹

Ryfampicyna – jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t½) flukonazolu o 20%. U pacjentów otrzymujących jednocześnie ryfampicynę należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu.¹²

Badania wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu.¹³

Wpływ flukonazolu na inne leki

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 oraz umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, stosowanych jednocześnie z flukonazolem. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów.¹⁴

Poniżej przedstawiono szczegółowe interakcje flukonazolu z poszczególnymi grupami leków:

Interakcje z lekami przeciwbólowymi i przeciwzapalnymi

Alfentanyl – jednoczesne stosowanie flukonazolu (400 mg) z alfentanylem podawanym dożylnie (20 μg/kg mc.) zwiększało AUC10 alfentanylu 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu.¹⁵

Fentanyl – odnotowano przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjentów ze względu na to ryzyko i w razie potrzeby zmodyfikować dawkowanie fentanylu.¹⁶

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol może zwiększać stężenie NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9. Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości Cmax i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas stosowania samego flurbiprofenu. Podobnie, podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i ibuprofenu (400 mg) wartości Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82%. Flukonazol może również zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych i objawów toksyczności NLPZ. Może być konieczna modyfikacja dawkowania tych leków.¹⁷

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Po wprowadzeniu flukonazolu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych, opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i warfarynę. Podczas równoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U osób przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indandionu i flukonazol należy regularnie kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczna modyfikacja dawki leku przeciwzakrzepowego.¹⁸

Interakcje z benzodiazepinami

Benzodiazepiny o krótkim działaniu (np. midazolam, triazolam) – flukonazol znacznie zwiększa stężenie tych leków w organizmie:

• Midazolam – flukonazol (200 mg) podawany doustnie wraz z midazolamem (7,5 mg) zwiększał AUC midazolamu 3,7-krotnie oraz wydłużał okres półtrwania 2,2-krotnie.
• Triazolam – flukonazol (200 mg na dobę) stosowany jednocześnie z triazolamem (0,25 mg) zwiększał AUC triazolamu 4,4-krotnie oraz wydłużał okres półtrwania 2,3-krotnie, co prowadziło do nasilonego oraz przedłużonego działania triazolamu.

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania benzodiazepin i flukonazolu, należy rozważyć zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz odpowiednio kontrolować stan pacjenta.¹⁹

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i zwiększa jej stężenie w surowicy o około 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i/lub obserwowanego działania leku.²⁰

Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie powoduje zwiększenie AUC24 fenytoiny o 75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania należy monitorować stężenia fenytoiny w surowicy, aby uniknąć jej toksycznego działania.²¹

Interakcje z blokerami kanału wapniowego

Antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) – leki te są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych.²²

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

Cyklosporyna – flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc. na dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.²³

Ewerolimus – flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4, choć nie przeprowadzono w tym zakresie szczegółowych badań.²⁴

Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, prawdopodobnie w wyniku hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 i P-glikoproteinę. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkę syrolimusu w zależności od stężenia i/lub działania leku.²⁵

Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększone stężenia takrolimusu wiązały się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.²⁶

Interakcje z lekami przeciwwirusowymi

Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Okres półtrwania zydowudyny wydłuża się również o około 128% podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie pod kątem działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny i rozważyć możliwość zmniejszenia jej dawki.²⁷

Interakcje z innymi grupami leków

Leki obniżające poziom cholesterolu – inhibitory reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyna, symwastatyna, fluwastatyna) są metabolizowane przez CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna) lub CYP2C9 (fluwastatyna). Jednoczesne stosowanie z flukonazolem zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Należy obserwować pacjenta pod kątem objawów miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatynowej lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię/rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie statyn.²⁸

Celekoksyb – podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.²⁹

Cyklofosfamid – jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.³⁰

Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II. U pacjenta otrzymującego oba leki należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.³¹

Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu.³²

Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny.³³

Doustne środki antykoncepcyjne – badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi wykazały, że flukonazol w dawce 50 mg nie wpływa na stężenie żadnego z hormonów, natomiast dawka 200 mg na dobę zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.³⁴

Prednizon – opisano przypadek pacjenta po przeszczepie wątroby leczonego prednizonem, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu prawdopodobnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy.³⁵

Pochodne sulfonylomocznika – flukonazol wydłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika.³⁶

Teofilina – w kontrolowanym badaniu interakcji z placebo, przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować pod kątem objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować.³⁷

Worykonazol – jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszej dobie, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz AUCτ worykonazolu o średnio 57% (90% CI: 20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu.³⁸

Iwakaftor – jednoczesne podawanie iwakaftora, substancji, która wzmacnia działanie białka CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), z flukonazolem zwiększyło 3-krotnie ekspozycję na iwakaftor oraz 1,9-krotnie na hydroksymetyl-iwakaftor (M1). U pacjentów przyjmujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna, zalecane jest zmniejszenie dawki iwakaftora do 150 mg raz na dobę.³⁹

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Interakcje flukonazolu z alkoholem nie zostały szczegółowo przebadane, ale należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ze względu na potencjalne działanie synergistyczne na ośrodkowy układ nerwowy. Alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane flukonazolu, takie jak zawroty głowy, senność czy zaburzenia funkcji wątroby.

Warto zauważyć, że flukonazol jest metabolizowany głównie przez wątrobę, podobnie jak alkohol. Jednoczesne stosowanie może zwiększyć obciążenie wątroby, szczególnie u pacjentów z istniejącymi już zaburzeniami czynności tego narządu.

Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia flukonazolem, zwłaszcza w przypadku stosowania wysokich dawek leku oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Tabela interakcji flukonazolu