Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu zostały ustalone na podstawie badań prowadzonych wśród zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Za działanie terapeutyczne preparatu odpowiada fosforan fingolimodu, będący farmakologicznie czynnym metabolitem substancji.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym procesem wchłaniania, co potwierdza czas osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi (tmax) wynoszący 12-16 godzin. Substancja cechuje się wysokim stopniem wchłaniania (≥85%), a jej biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym osiąga 93% (z 95% przedziałem ufności: 79-111%). Podczas regularnego stosowania dawki raz na dobę, stężenia w stanie stacjonarnym są osiągane po 1-2 miesiącach terapii i są około 10-krotnie wyższe niż po pierwszej zastosowanej dawce.²

Istotne jest, że spożywanie posiłków nie wpływa na wartość Cmax ani całkowitą ekspozycję (AUC) na fingolimod. Odnotowano jedynie niewielkie zmniejszenie stężenia maksymalnego (Cmax) fosforanu fingolimodu o 34%, jednak pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) pozostawało bez zmian. Z tego względu Fingolimod Alvogen może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Dystrybucja fingolimodu w organizmie jest szeroka, przy czym lek wykazuje znaczny wychwyt przez krwinki czerwone – odsetek dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym stopniem wychwytu przez komórki krwi, na poziomie <17%. Zarówno fingolimod, jak i jego aktywny metabolit (fosforan fingolimodu) wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w ponad 99%.⁴

Objętość dystrybucji fingolimodu jest znaczna i wynosi około 1 200±260 litrów, co wskazuje na intensywną dystrybucję do tkanek. Badania z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu u czterech zdrowych ochotników potwierdziły, że substancja przenika przez barierę krew-mózg. Dodatkowo przeprowadzono badanie z udziałem 13 mężczyzn chorujących na stwardnienie rozsiane, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg dziennie. Wykazano, że średnia ilość fingolimodu i jego aktywnego metabolitu w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku.⁵

Metabolizm

W organizmie ludzkim fingolimod podlega procesom metabolicznym, wśród których kluczowa jest odwracalna stereoselektywna fosforylacja do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Dalsze procesy biotransformacji fingolimodu obejmują oksydację katalizowaną głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy, po czym następuje rozkład do nieaktywnych metabolitów – w mechanizmie podobnym do tego, jaki zachodzi w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również powstawanie niepolarnych, farmakologicznie nieaktywnych ceramidowych analogów fingolimodu.⁶

Enzymy odpowiedzialne za metabolizm fingolimodu zostały częściowo zidentyfikowane – mogą to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Badania z zastosowaniem fingolimodu znakowanego [¹⁴C] wykazały, że po jednokrotnym podaniu doustnym głównymi składnikami obecnymi we krwi (ocenianymi na podstawie udziału w całkowitym AUC do 34 dni po podaniu) były: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne – kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) i ceramid M30 (7%).⁷

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, natomiast średni końcowy okres półtrwania (t1/2) mieści się w przedziale 6-9 dni. Zarówno stężenie fingolimodu, jak i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie końcowej, co przekłada się na podobne okresy półtrwania obu związków.⁸

Po doustnym podaniu fingolimodu, około 81% dawki jest powoli wydalane z moczem w postaci metabolitów nieaktywnych. Sam fingolimod oraz fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w formie niezmienionej. Znajdują się one natomiast w kale, gdzie każdy z nich występuje w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% podanej dawki. Po 34 dniach możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.⁹

Liniowość

Farmakokinetyka fingolimodu wykazuje charakter liniowy – stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Potwierdzono to podczas wielokrotnego podawania dawek 0,5 mg lub 1,25 mg raz na dobę.¹⁰

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych fingolimodu i jego aktywnego metabolitu w zależności od płci, pochodzenia etnicznego czy stopnia zaburzenia czynności nerek (od łagodnego do ciężkiego).¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stopnia A, B i C według klasyfikacji Child-Pugh nie obserwowano zmian w maksymalnym stężeniu (Cmax) fingolimodu. Jednakże wartości AUC fingolimodu były podwyższone – odpowiednio o 12% przy łagodnych zaburzeniach, 44% przy umiarkowanych i 103% przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.¹²

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg Child-Pugh) odnotowano zmniejszenie Cmax fosforanu fingolimodu o 22%, natomiast wartość AUC nie ulegała istotnym zmianom. Nie przeprowadzano oceny farmakokinetyki fosforanu fingolimodu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, podczas gdy u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami obserwowano jego wydłużenie o około 50%. Ze względu na istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych, fingolimod jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Należy zachować szczególną ostrożność przy rozpoczynaniu terapii u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące farmakokinetyki fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania leku w tej grupie wiekowej.¹⁵

Dzieci i młodzież

W populacji pediatrycznej (dzieci i młodzież w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wykazują proporcjonalny wzrost w zależności od dawki w zakresie od 0,25 mg do 0,5 mg.¹⁶

Istotną obserwacją jest fakt, że stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) otrzymujących dawkę 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu dziennie jest o około 25% niższe niż odpowiadające stężenie u dorosłych pacjentów leczonych dawką 0,5 mg raz na dobę.¹⁷

Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dla dzieci poniżej 10. roku życia.¹⁸