Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fingolimodu

Badania przedkliniczne fingolimodu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, psach i małpach, aby ocenić profil bezpieczeństwa tej substancji aktywnej przed wprowadzeniem jej do badań klinicznych z udziałem ludzi. Uzyskane dane pozwalają na szczegółową ocenę potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku oraz zrozumienie mechanizmów działania niepożądanego fingolimodu na różne układy i narządy.¹

Wpływ na narządy docelowe

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, na które fingolimod wykazywał działanie toksyczne:

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej, co jest zgodne z mechanizmem działania leku, polegającym na modulacji receptorów sfingozyno-1-fosforanu i sekwestracji limfocytów w narządach limfatycznych²
• Płuca – stwierdzono przyrost masy płuc oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym³
• Serce – zaobserwowano negatywny efekt chronotropowy (zmniejszenie częstości rytmu serca), wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego u kilku badanych gatunków zwierząt⁴
• Naczynia krwionośne – waskulopatia wystąpiła tylko u szczurów, którym podawano fingolimod w dawkach 0,15 mg/kg masy ciała i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowiło około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę⁵

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono długoterminowe, dwuletnie badania na gryzoniach w celu oceny potencjału rakotwórczego fingolimodu:

• W badaniu na szczurach nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze fingolimodu podawanego doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg masy ciała, co odpowiadało około 50-krotności układowej ekspozycji (AUC) u ludzi przyjmujących dawkę terapeutyczną 0,5 mg⁶
• Natomiast w badaniu na myszach odnotowano zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg masy ciała i większych, co odpowiadało około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę⁷

Potencjał mutagenny i wpływ na płodność

Ocena potencjału genotoksycznego oraz wpływu na zdolności reprodukcyjne wykazała, że:

• Fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w przeprowadzonych badaniach⁸
• Substancja nie wpływała na liczbę i ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczurów nawet przy największej testowanej dawce (10 mg/kg masy ciała), która odpowiadała około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę⁹

Działanie teratogenne

Badania na modelach zwierzęcych wykazały potencjał teratogenny fingolimodu:

• U szczurów substancja wykazywała działanie teratogenne przy dawkach 0,1 mg/kg masy ciała lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna do ekspozycji u pacjentów przyjmujących dawkę terapeutyczną (0,5 mg)¹⁰
• Najczęstsze wady wrodzone trzewne u płodów szczurów obejmowały przetrwały pień tętniczy oraz ubytek przegrody międzykomorowej¹¹
• W przypadku królików pełna ocena działania teratogennego nie była możliwa, jednak zaobserwowano:
  • Zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych¹²
  • Zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów po podaniu dawki 5 mg/kg masy ciała¹³
  • Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów przyjmujących dawkę terapeutyczną¹⁴

Wpływ na rozwój potomstwa

Badania na szczurach wykazały wpływ fingolimodu na rozwój i przeżywalność potomstwa:

• Przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę¹⁵
• Nie zaobserwowano jednak zmian w masie ciała, rozwoju, zachowaniu i płodności pokolenia F1 pod wpływem leczenia fingolimodem¹⁶

Przenikanie przez bariery fizjologiczne

Istotne dane z badań przedklinicznych dotyczące możliwości przenikania fingolimodu przez bariery fizjologiczne:

• Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki¹⁷
• Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików¹⁸

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzono dwa specjalistyczne badania dotyczące toksyczności fingolimodu u młodych osobników szczurów, które wykazały:

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną¹⁹
• Opóźnione dojrzewanie płciowe²⁰
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (KLH – keyhole limpet haemocyanin)²¹

Zaobserwowane zmiany nie zostały jednak uznane za działania niepożądane. Ogólnie, efekty fingolimodu u młodych osobników zwierząt były porównywalne z działaniami obserwowanymi u dorosłych szczurów przy podobnych dawkach, z wyjątkiem:²²

• Zmian w mineralnej gęstości kości²³
• Zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych u młodych osobników²⁴
• Braku przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura, który był obserwowany u osobników dorosłych²⁵