Działania niepożądane fingolimodu

Fingolimod Alvogen (dawka 0,5 mg) jest lekiem stosowanym w terapii stwardnienia rozsianego, który charakteryzuje się specyficznym profilem bezpieczeństwa. Konieczna jest dokładna znajomość możliwych działań niepożądanych w celu zapewnienia optymalnego monitorowania pacjentów i wczesnego rozpoznawania potencjalnych komplikacji terapeutycznych. ¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych najczęściej raportowane działania niepożądane (występujące u ≥10% pacjentów) podczas stosowania fingolimodu w dawce 0,5 mg to: ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) oraz ból pleców (10,0%). ²

Dane dotyczące działań niepożądanych fingolimodu pochodzą zarówno z badań klinicznych, jak i ze zgłoszeń spontanicznych oraz literatury medycznej otrzymanych po wprowadzeniu leku do obrotu. ³

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenia stanowią ważną grupę działań niepożądanych podczas terapii fingolimodem ze względu na immunomodulujące właściwości leku. W badaniach klinicznych całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była porównywalna z placebo, jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc, a także zakażenia herpeswirusami. ⁴

Szczególnej uwagi wymagają zakażenia oportunistyczne, które obserwowano po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu, w tym przypadki zakażeń wywołanych przez:

• Wirusy – wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV), wirus JC powodujący postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML), wirus opryszczki pospolitej (HSV) ⁵
• Grzyby – kryptokoki, w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych ⁶
• Bakterie – atypowe mykobakterie ⁷

Istotny jest również problem zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowania brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV. Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia. ⁸

Zaburzenia okulistyczne

Jednym z istotnych powikłań terapii fingolimodem jest obrzęk plamki, który występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg. Większość przypadków obserwowano w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy terapii. Objawy obejmowały nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, choć w wielu przypadkach obrzęk plamki przebiegał bezobjawowo i został wykryty podczas rutynowego badania okulistycznego. ⁹

Szczególnie narażeni na rozwój obrzęku plamki są pacjenci z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (częstość 17% w porównaniu do 0,6% u pacjentów bez takiego wywiadu) oraz pacjenci z cukrzycą. ¹⁰

Zaburzenia kardiologiczne

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym spowolnieniem czynności serca oraz możliwym spowolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia terapii, ze średnim spadkiem o 12-13 uderzeń na minutę przy dawce 0,5 mg. ¹¹

U pacjentów dorosłych przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg obserwowano:

• Bradykardię – spadek częstości akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę – rzadko ¹²
• Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) – u 4,7% pacjentów ¹³
• Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia – u mniej niż 0,2% pacjentów ¹⁴

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki przemijającej asystolii oraz zgony z niewyjaśnionej przyczyny w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, jednak trudno jednoznacznie ustalić związek tych zdarzeń z fingolimodem ze względu na jednoczesne stosowanie innych leków i choroby współistniejące. ¹⁵

Zaburzenia wątrobowe

U pacjentów leczonych fingolimodem często obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych dawką 0,5 mg stwierdzono bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odpowiednio o ≥3x GGN i ≥5x GGN. ¹⁶

Wzrost aktywności ALT obserwowano w całym okresie leczenia, choć większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność ALT zwykle wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia. ¹⁷

Nadciśnienie tętnicze

Stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg wiązało się ze średnim wzrostem ciśnienia tętniczego o około 3 mmHg (skurczowe) i około 1 mmHg (rozkurczowe), obserwowanym około miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg w porównaniu do 3,3% w grupie placebo. ¹⁸

Zaburzenia układu nerwowego

W trakcie leczenia fingolimodem mogą wystąpić rzadkie, ale poważne powikłania neurologiczne, w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne podobne do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM). ¹⁹

Raportowano przypadki napadów drgawkowych, w tym stanu padaczkowego, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu. ²⁰

Nowotwory

W trakcie leczenia fingolimodem obserwowano różne typy chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu, w tym śmiertelne przypadki chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu fingolimodu była większa niż w populacji ogólnej. ²¹

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano także przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty). ²²

Zespół hemofagocytarny

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (HLH) zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Jest to rzadka choroba związana z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. ²³

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa fingolimodu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) jest generalnie podobny do obserwowanego u dorosłych, jednak w tej grupie wiekowej obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Wśród działań niepożądanych szczególną uwagę zwraca zwiększona częstość napadów drgawkowych – zgłaszano je u 5,6% pacjentów pediatrycznych leczonych fingolimodem w porównaniu do 0,9% leczonych interferonem beta-1a. ²⁴

W populacji pediatrycznej, podobnie jak u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, depresja i lęk występują z większą częstością. ²⁵

Tabela działań niepożądanych fingolimodu

<sup data-drug="Fingolimod Alvogen" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (26

Szczególne sytuacje kliniczne

Zaburzenia funkcji wątroby

Podczas terapii fingolimodem należy szczególnie monitorować parametry wątrobowe. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było jednym z najczęstszych działań niepożądanych fingolimodu, obserwowanym u 15,2% pacjentów. Klinicznie istotny wzrost aktywności ALT (≥5x GGN) stwierdzono u 1,8% pacjentów. ²⁷

U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia fingolimodem obserwowano ponowny wzrost aktywności transaminaz, co potwierdza związek przyczynowy z lekiem. W przypadku istotnego wzrostu enzymów wątrobowych, aktywność ALT w surowicy zwykle wraca do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia. ²⁸

Zaburzenia oddechowe

Podczas terapii fingolimodem obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO), które pojawiało się od pierwszego miesiąca leczenia i następnie ulegało stabilizacji. W 24. miesiącu terapii procentowe zmniejszenie FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo. ²⁹

Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wynosiło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo. Zmiany te były w większości odwracalne po zakończeniu leczenia. ³⁰

Ciąża i karmienie piersią

Ze względu na ryzyko działań niepożądanych fingolimodu na płód, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu. Istnieją doniesienia o wadach wrodzonych u dzieci kobiet stosujących fingolimod podczas ciąży.

Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią.