Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Crisantaspase Porton Biopharma

Ze względu na złożony profil bezpieczeństwa kryzantaspazy, konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas jej stosowania oraz ścisłe monitorowanie pacjentów. Produkt leczniczy Crisantaspase Porton Biopharma powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy specjalizujących się w leczeniu nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego. W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę handlową i numer serii podawanego produktu w dokumentacji pacjenta.¹

Reakcje nadwrażliwości i ryzyko anafilaksji

Podawanie kryzantaspazy może wywoływać reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. Ciężkie reakcje występują często i mogą pojawić się zarówno po pierwszej dawce, jak i po kolejnych dawkach. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że reaktywność krzyżowa między kryzantaspazą (L-asparaginazą pochodzącą z Erwinia chrysanthemi) a L-asparaginazą pochodzącą z E. coli jest niewielka lub nie występuje wcale.²

Reakcje nadwrażliwości obejmują:

• Reakcje miejscowe – ograniczone do miejsca lub okolic miejsca podania domięśniowego albo dożylnego³
• Reakcje systemowe, w tym:
  • Objawy charakterystyczne dla reakcji anafilaktycznej
  • Reakcje z towarzyszącą gorączką⁴

Czas wystąpienia reakcji jest zróżnicowany – mogą one rozpocząć się podczas podawania leku lub bezpośrednio po jego podaniu. U większości pacjentów reakcje miejscowe i systemowe pojawiają się w ciągu pierwszych 24 godzin. Należy jednak pamiętać, że opisywano również wystąpienie reakcji z opóźnieniem – dwa lub więcej dni po podaniu domięśniowym produktu.⁵

Pomimo niezbyt częstego występowania anafilaksji, podczas podawania kryzantaspazy muszą być dostępne odpowiednie środki do natychmiastowego leczenia reakcji anafilaktycznych, w tym epinefryna, dożylne glikokortykosteroidy i tlen. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości należy bezwzględnie przerwać leczenie produktem Crisantaspase Porton Biopharma.⁶

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali określoną L-asparaginazę w ramach schematu leczenia, a następnie ponownie poddawani są terapii tym samym preparatem (np. stosowanie jej w późniejszej fazie konsolidacji). W takich przypadkach występuje podwyższone ryzyko nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych. Warto odnotować, że u pacjentów z wcześniejszą nadwrażliwością na asparaginazę pochodzącą z E. coli, reakcje alergiczne na asparaginazę z Erwinia zgłaszano u 3-34% pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną.⁷

Zapalenie trzustki i zaburzenia metaboliczne

Leczenie L-asparaginazą, w tym kryzantaspazą, może wywołać zapalenie trzustki o różnym nasileniu. Zapalenie trzustki wywołane przez L-asparaginazę może ograniczać się do objawów biochemicznych lub radiologicznych, ale może również postępować do zapalenia trzustki z objawami klinicznymi i mieć ciężki przebieg. Odnotowano zakończone zgonem przypadki zapalenia trzustki wywołanego produktami zawierającymi L-asparaginazę, w tym kryzantaspazą.⁸

Pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem objawów toksyczności trzustkowej i poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłaszania potencjalnych objawów zapalenia trzustki. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych wskazujących na zapalenie trzustki zaleca się oznaczenie aktywności amylazy i lipazy w surowicy. Ważne jest, aby pamiętać, że u pacjentów leczonych L-asparaginazą podwyższone poziomy amylazy i lipazy mogą występować z opóźnieniem, w niewielkim stopniu lub nie występować wcale.⁹

W przypadku rozpoznania ciężkiego zapalenia trzustki należy trwale przerwać leczenie produktem Crisantaspase Porton Biopharma. Należy zwrócić uwagę, że znaczna hipertrójglicerydemia może przyczyniać się do wystąpienia zapalenia trzustki.¹⁰

Istotnym aspektem klinicznym jest możliwość wystąpienia odległych powikłań trzustkowych. Zgłaszano pojedyncze przypadki, gdy pierwsze objawy kliniczne zapalenia trzustki oraz wykrycie torbieli rzekomej trzustki nastąpiły kilka miesięcy po podaniu ostatniej dawki L-asparaginazy. Pacjentów należy monitorować pod kątem późnych objawów zapalenia trzustki.¹¹

Podczas leczenia L-asparaginazą raportowano również występowanie przewlekłego zapalenia trzustki oraz przewlekłej niewydolności trzustki, obejmującej niewydolność zewnątrzwydzielniczą (np. nieprawidłowe wchłanianie) oraz przewlekłą nietolerancję glukozy lub cukrzycę.¹²

Nietolerancja glukozy i hiperglikemia

Leczenie L-asparaginazą, w tym kryzantaspazą, może wywoływać nietolerancję glukozy oraz potencjalnie ciężką hiperglikemię. U niektórych pacjentów raportowano kwasicę ketonową. Pacjentów należy monitorować w kierunku hiperglikemii i jej potencjalnych powikłań.¹³

W przypadku rozwoju hiperglikemii może być konieczne podanie insuliny oraz przerwanie leczenia L-asparaginazą.¹⁴

Zaburzenia krzepnięcia

Podawanie L-asparaginazy, w tym kryzantaspazy, prowadzi do obniżonej syntezy białek koagulacyjnych, antykoagulacyjnych i fibrynolitycznych, co skutkuje nieprawidłowymi czasami krzepnięcia oraz klinicznymi objawami zaburzeń krzepnięcia. Te zaburzenia mogą prowadzić do poważnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych oraz krwawień.¹⁵

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie rutynowych badań parametrów krzepnięcia, w tym:

• Czasu protrombinowego
• Czasu częściowej tromboplastyny
• Stężenia fibrynogenu
• Stężenia antytrombiny III

Wymienione parametry należy regularnie monitorować w trakcie leczenia. Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych.¹⁶

W przypadku wystąpienia istotnych objawów koagulopatii, oprócz innych interwencji wskazanych z przyczyn klinicznych, należy wstrzymać leczenie produktem Crisantaspase Porton Biopharma do czasu ustąpienia objawów. Leczenie można wznowić zgodnie z protokołem lokalnym, jeśli korzyści dalszego podawania produktu przewyższają ryzyko ponownego narażenia.¹⁷

Działanie na wątrobę

Leczenie L-asparaginazą, w tym kryzantaspazą, może powodować lub pogarszać uszkodzenie wątroby oraz zaburzenia jej czynności. Obserwuje się:

• Zwiększenie aktywności aminotransferaz
• Zwiększenie stężenia bilirubiny
• Stłuszczenie wątroby
• Niewydolność wątroby

Ponadto L-asparaginaza redukuje syntezę białek w wątrobie, prowadząc m.in. do hipoalbuminemii (co wiąże się z zaburzeniami krzepnięcia).¹⁸

W trakcie leczenia należy regularnie monitorować czynność wątroby. W przypadku ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby należy rozważyć przerwanie stosowania produktu Crisantaspase Porton Biopharma do całkowitego bądź prawie całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Leczenie można wznowić wyłącznie przy bardzo ścisłym monitorowaniu.¹⁹

Zaburzenia neurologiczne

Podczas leczenia jakąkolwiek asparaginazą, w tym kryzantaspazą, rzadko może wystąpić toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), manifestujący się jako:

• Encefalopatia
• Napady drgawkowe
• Depresja OUN
• Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES – Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)²⁰

Zespół PRES w badaniu metodą rezonansu magnetycznego charakteryzuje się odwracalnymi zmianami/obrzękami, głównie w tylnej części mózgu, utrzymującymi się od kilku dni do kilku miesięcy. Typowe objawy PRES obejmują:

• Podwyższone ciśnienie krwi
• Napady drgawkowe
• Bóle głowy
• Zmiany stanu psychicznego
• Ostre zaburzenia widzenia (głównie ślepotę korową lub niedowidzenie połowicze jednoimienne)²¹

Nie jest jasne, czy PRES jest powodowany przez asparaginazę, leczenie towarzyszące czy choroby podstawowe. PRES należy leczyć objawowo, uwzględniając leczenie wszelkich napadów drgawkowych. Może być konieczne przerwanie stosowania lub zmniejszenie dawek immunosupresyjnych produktów leczniczych podawanych jednocześnie. Zaleca się konsultację specjalistyczną w przypadku podejrzenia PRES.²²

Należy pamiętać, że hiperamonemia może powodować lub przyczyniać się do wystąpienia toksycznego wpływu na OUN. Zaleca się badanie stężenia amoniaku w surowicy u pacjentów, u których wystąpiła neurotoksyczność. U pacjentów objawowych należy wdrożyć odpowiednie leczenie.²³

Odnotowano zakończony zgonem przypadek toksycznego wpływu na OUN wywołanego L-asparaginazą.²⁴

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zaburzenia czynności nerek

Należy pamiętać, że schemat chemioterapii może powodować albo nasilać zaburzenia czynności nerek u pacjentów otrzymujących kryzantaspazę.²⁵

Immunosupresja i zakażenia

W badaniach na zwierzętach odnotowano działanie immunosupresyjne L-asparaginazy. Należy uwzględnić to przy stosowaniu produktu Crisantaspase Porton Biopharma, zwłaszcza gdy podawany jest jednocześnie z innymi lekami obniżającymi odpowiedź immunologiczną, co może zwiększać ryzyko wystąpienia zakażeń.²⁶

Informacje dotyczące składu produktu

Produkt leczniczy Crisantaspase Porton Biopharma zawiera sód i glukozę, jednak w ilościach, które nie mają istotnego znaczenia klinicznego. Zawartość sodu jest mniejsza niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, co pozwala uznać produkt za „wolny od sodu”. Produkt zawiera również 5 mg glukozy na fiolkę, co należy uwzględnić u pacjentów z cukrzycą.²⁷