Działania niepożądane
Erwinase 10 000 IU

Profil bezpieczeństwa kryzantaspazy – wprowadzenie

Kryzantaspaza (L-asparaginaza pochodząca z Erwinia chrysanthemi) jest enzymem stosowanym w terapii przeciwnowotworowej, głównie w leczeniu białaczki limfoblastycznej. Jak każdy produkt leczniczy o aktywności biologicznej, może wywoływać szereg działań niepożądanych, które wymagają szczególnej uwagi lekarza prowadzącego terapię ¹.

Najczęstsze działania niepożądane

Dwa najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z terapią kryzantaspazą to:

• Reakcje nadwrażliwości – obejmujące pokrzywkę, gorączkę, skurcz oskrzeli, bóle stawów, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie oraz inne reakcje alergiczne, które mogą prowadzić do wstrząsu anafilaktycznego. W przypadku ciężkiej reakcji nadwrażliwości konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia bez możliwości jego wznowienia ².
• Zaburzenia krzepnięcia krwi – wynikające z zaburzonej syntezy białek, w tym zmniejszenia liczby czynników krzepnięcia i ich inhibitorów (np. antytrombina III, białko C i S), hipofibrynogenemii, wydłużonego czasu protrombinowego, wydłużonego czasu częściowej tromboplastyny oraz zmniejszonego stężenia plazminogenu. Zaburzenia te mogą prowadzić do poważnych powikłań zakrzepowo-zatorowych i krwotocznych ³.

Zakrzepica może dotyczyć naczyń krwionośnych obwodowych, płucnych lub ośrodkowego układu nerwowego i potencjalnie prowadzić do zgonu lub powodować rezydualne opóźnione skutki w zależności od miejsca niedrożności. Dodatkowe czynniki ryzyka, które mogą przyczyniać się do zaburzeń krzepnięcia, obejmują: samą chorobę podstawową, jednoczesne leczenie steroidami oraz stosowanie centralnych cewników żylnych ⁴.

Należy podkreślić, że większość działań niepożądanych wywoływanych przez kryzantaspazę ma charakter odwracalny ⁵.

Zaburzenia immunologiczne i reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości mogą mieć różne manifestacje kliniczne, takie jak:

• Reakcje odpowiadające anafilaksji (niedociśnienie, skurcz oskrzeli, sapanie, hipoksja, zaburzenia oddychania, trudności w połykaniu, zapalenie śluzówki nosa, obrzęk naczynioruchowy)
• Objawy skórne (pokrzywka, wysypka, świąd, rumień, bladość skóry)
• Reakcje gorączkowe (dreszcze, uderzenia gorąca, nadciśnienie, tachykardia)
• Dolegliwości żołądkowo-jelitowe (wymioty, nudności)
• Objawy neurologiczne (ból głowy)
• Dolegliwości mięśniowo-szkieletowe (ból stawów)
• Zmiany skórne (plamica, wybroczyny) ⁶

Zaburzenia krzepnięcia i powikłania naczyniowe

Zaburzenia krzepnięcia wynikają głównie z hamowania syntezy białek przez kryzantaspazę. Udokumentowano następujące zmiany parametrów krzepnięcia:

• Obniżone stężenie antytrombiny III
• Zmniejszona aktywność białka C i białka S
• Obniżone stężenie fibrynogenu
• Zmniejszone stężenie plazminogenu
• Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji ⁷

Powikłania zakrzepowo-zatorowe mogą dotyczyć krwi obwodowej, płuc, mózgu (np. zakrzepica zatok), serca (np. zawał mięśnia sercowego), jelit, nerek i wątroby ⁸.

Zaburzenia trzustkowe

Zapalenie trzustki wywołane przez L-asparaginazę może mieć różne nasilenie:

• Może ograniczać się do objawów biochemicznych lub radiologicznych
• Może postępować do zapalenia trzustki z objawami klinicznymi
• Może mieć ciężkie nasilenie ⁹

Zgłaszano przypadki martwiczego i krwotocznego zapalenia trzustki oraz zapalenia powodującego tworzenie się torbieli rzekomych. Odnotowano także zakończony zgonem przypadek zapalenia trzustki wywołany produktami zawierającymi L-asparaginazę, w tym kryzantaspazą ¹⁰.

Zaburzenia neurologiczne

W rzadkich przypadkach podczas terapii asparaginazą obserwowano zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome) ¹¹.

Inne zaburzenia neurologiczne obejmują: encefalopatię, afazję, halucynacje, stan splątania, bóle głowy, senność, niedowład, zawroty głowy i napady drgawkowe ¹².

Immunogenność

Podobnie jak w przypadku większości białek stosowanych w celach leczniczych, u pacjentów może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) przeciwko kryzantaspazie ¹³.

Dane z badań klinicznych wskazują, że:

• W badaniu z podaniem domięśniowym (ALL07P2) u 11% pacjentów (6 z 56) rozwinęły się przeciwciała przeciwko kryzantaspazie, przy czym u jednego wystąpiła reakcja nadwrażliwości (2%, 1 z 56 pacjentów). U żadnego z pacjentów nie doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących ¹⁴.
• W badaniu z podaniem dożylnym (100EUSA12) u 13,3% pacjentów (4 z 30) rozwinęły się przeciwciała przeciwko kryzantaspazie, przy czym u trzech wystąpiły reakcje nadwrażliwości (10%, 3 z 30 pacjentów). Również w tym badaniu u żadnego z pacjentów nie doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących ¹⁵.

Należy pamiętać, że badania immunogenności są mocno zależne od czułości i swoistości metody analitycznej, a na wyniki może wpływać szereg czynników, takich jak: metoda oznaczenia, sposób przetwarzania próbki, czas pobrania próbki, stosowanie leków towarzyszących oraz choroba podstawowa ¹⁶.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Częstość występowania toksyczności wątrobowej i trzustkowej oraz żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u młodzieży i młodych osób dorosłych może być wyższa niż u dzieci ¹⁷.

Inne populacje

Nie zidentyfikowano żadnych szczególnych populacji pacjentów, u których profil bezpieczeństwa różniłby się od profilu ogólnego ¹⁸.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane kryzantaspazy uzyskane w ramach trzech badań klinicznych (100EUSA12, ALL07P2 i Erwinaze Master Treatment Protocol [EMTP]), w których stosowano lek u 1028 pacjentów (głównie dzieci i młodzieży), z których większość chorowała na białaczkę limfoblastyczną, jak również z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu kryzantaspazy i innych preparatów zawierających L-asparaginazę ¹⁹.

Objaśnienia do tabeli:

1. W tym na przykład zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze i oportunistyczne.
2. W tym zakończone zgonem.
3. Spowodowane przez zahamowanie czynności szpiku kostnego.
4. Zgłaszano również znaczny spadek masy ciała (>20%).
5. Możliwie wtórne wobec pierwotnego działania niepożądanego takiego jak hiperglikemia, hiperamonemia, encefalopatia, posocznica, incydent mózgowy, reakcje nadwrażliwości albo działania innego leku towarzyszącego.
6. W przypadku innych produktów zawierających L-asparaginazę zgłaszano neurotoksyczność niezwiązaną z podstawowym stanem klinicznym.
7. W tym związane z krwią obwodową, płucami, mózgiem (np. zakrzepica zatok), sercem (np. zawał mięśnia sercowego), jelitami, nerkami i wątrobą.
8. W tym martwicze i krwotoczne oraz powodujące tworzenie się torbieli rzekomych.
9. Hiperalbuminemia może wywoływać objaw w postaci obrzęku obwodowego.
10. W tym bóle mięśniowe, bóle stawów i bóle kończyn.
11. W tym pokrzywka, wysypka na skórze, świąd, rumień, ból, obrzęk, stwardnienie w miejscu podania.
12. W przypadku innych produktów zawierających L-asparaginazę zgłaszano opóźnioną miejscową reakcję skórną obejmującą pęcherze.
13. W przypadku kryzantaspazy udokumentowano następujące objawy: obniżone stężenie antytrombiny III, aktywność białka C i białka S, obniżone stężenie fibrynogenu. Zmniejszone stężenie plazminogenu zgłaszano w przypadku L-asparaginazy uzyskiwanej z E. Coli.
14. W tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji.

²⁰

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, ponieważ umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane na Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl ²¹.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu ²².