Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji lekowych dla tadalafilu (substancji czynnej leku Erlis) przeprowadzono stosując dawkę 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że w przypadku stosowania większych dawek niż 10 mg, które były używane w niektórych badaniach, nie można wykluczyć wystąpienia klinicznie istotnych interakcji¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Selektywny inhibitor izoenzymu CYP3A4 – ketokonazol (w dawce 200 mg na dobę) zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax tadalafilu o 15% w porównaniu z wartościami po podaniu samego tadalafilu. Ketokonazol w większej dawce (400 mg na dobę) zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%. Rytonawir (inhibitor proteazy, 200 mg dwa razy na dobę), który jest inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększał dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez zmian Cmax².

Inne inhibitory proteazy (np. sakwinawir) oraz inhibitory CYP3A4 (takie jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol i sok grejpfrutowy) należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, ponieważ mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu. W rezultacie może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych³.

Białka nośnikowe

Znaczenie białek nośnikowych (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji lekowych na skutek hamowania funkcji tych nośników⁴.

Induktory cytochromu P450

Induktor CYP3A4, ryfampicyna, zmniejsza AUC tadalafilu o 88%, w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg. To zmniejszenie ekspozycji może spowodować obniżenie skuteczności tadalafilu, choć dokładny stopień redukcji efektywności nie jest znany. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą również obniżać stężenie tadalafilu w osoczu krwi⁵.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci⁶.

Badania kliniczne na 150 osobach przyjmujących tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni i triazotan glicerolu 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych wykazały, że interakcje utrzymywały się ponad 24 godziny i zanikały po 48 godzinach od podania ostatniej dawki tadalafilu. W sytuacjach zagrażających życiu, gdy zastosowanie azotanów jest medycznie konieczne, można je podać dopiero po upływie 48 godzin po zażyciu tadalafilu (w jakiejkolwiek dawce 2,5 mg-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim z monitorowaniem funkcji układu krążenia⁷.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze (w tym leki blokujące kanały wapniowe)

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę i w dawce 20 mg podanej jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. To działanie utrzymuje się co najmniej 12 godzin i mogą mu towarzyszyć objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków⁸.

W badaniach interakcji lekowych z udziałem zdrowych ochotników nie obserwowano takich działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Jednakże należy zachować ostrożność przy stosowaniu tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki, którą następnie można stopniowo dostosowywać⁹.

W klinicznych badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania leków przeciwnadciśnieniowych przez tadalafil. Badano główne grupy takich leków, w tym leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina), inhibitory ACE (enalapryl), leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol), tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd) i leki blokujące receptory angiotensyny II (w różnych dawkach i kombinacjach terapeutycznych). Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z badanymi grupami leków¹⁰.

W innym badaniu klinicznym oceniano stosowanie tadalafilu (20 mg) w skojarzeniu z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka takich leków, zmiany ciśnienia tętniczego podczas wizyt kontrolnych były zależne od stopnia, w jakim ciśnienie było kontrolowane przez terapię. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, obniżenie ciśnienia było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. Natomiast u pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem, obniżenie ciśnienia było większe, choć u większości z nich nie występowały objawy hipotensji¹¹.

U pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia tętniczego, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. Analiza wyników badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic w zdarzeniach niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Pacjenci powinni zostać jednak poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia tętniczego podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych¹².

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy czym nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane¹³.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym, w którym porównywano skojarzone stosowanie tadalafilu (5 mg) z finasterydem (5 mg) oraz placebo z finasterydem (5 mg) w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Jednakże, ponieważ nie przeprowadzono badania interakcji lekowych oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków¹⁴.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil (10 mg) jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo, że działanie to było niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w badaniu, należy je uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu tych leków¹⁵.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie; podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można się spodziewać w przypadku doustnego podania terbutaliny, jednak nie zostały określone kliniczne następstwa tych zmian¹⁶.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie oczekuje się, aby tadalafil powodował klinicznie znaczące hamowanie lub indukcję klirensu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19¹⁷.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9); tadalafil nie wpływa także na spowodowane przez warfarynę zmiany czasu protrombinowego¹⁸.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia¹⁹.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi²⁰.

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie 0,08%). Nie obserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem²¹.

W badaniach oceniających interakcje, spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia tętniczego spowodowanego przez alkohol (0,7 g/kg, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg)²².

U niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne. Gdy tadalafil podawano z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg), nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy pojawiały się z podobną częstością, jak po spożyciu samego alkoholu²³.

Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²⁴.

Tabela interakcji z tadalafilem