Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna produktu leczniczego Erlis (5 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji, o kodzie ATC: G04BE08. Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz szerokim spektrum działania farmakodynamicznego, co przekłada się na jego zastosowanie kliniczne w zaburzeniach erekcji oraz łagodnym rozroście gruczołu krokowego.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Stymulacja seksualna prowadzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co w obecności tadalafilu skutkuje zahamowaniem aktywności PDE5 i zwiększeniem stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia. Konsekwencją tego procesu jest relaksacja mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek członka, co prowadzi do erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil nie wywołuje erekcji bez obecności stymulacji seksualnej.²

Wpływ hamowania aktywności PDE5 na stężenie cGMP widoczny jest nie tylko w ciałach jamistych, ale również w mięśniach gładkich gruczołu krokowego, pęcherza oraz naczyniach krwionośnych zaopatrujących te narządy. Relaksacja mięśni gładkich naczyń zwiększa przepływ krwi, co może wyjaśniać mechanizm łagodzenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Ten naczyniowy efekt uzupełniany jest przez hamowanie aktywności unerwienia aferentnego pęcherza oraz relaksację mięśni gładkich gruczołu krokowego i pęcherza.³

Selektywność działania

Badania in vitro potwierdziły wysoką selektywność tadalafilu wobec PDE5. Enzym ten występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach, narządach wewnętrznych jamy brzusznej, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Działanie tadalafilu charakteryzuje się znacząco wyższą siłą oddziaływania na PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami fosfodiesterazy:⁴

• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach)
• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3 (enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych) – ta wybiórczość jest klinicznie istotna, ponieważ PDE3 wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego
• Tadalafil wykazuje około 700-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 (enzym siatkówki odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych)
• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy PDE7-PDE10

Ta wysoka selektywność przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa tadalafilu i minimalizuje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z hamowaniem innych izoenzymów PDE.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca. Ponadto, tadalafil około 700 razy silniej działa na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Tadalafil działa także >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>5}

Wpływ na parametry hemodynamiczne

W badaniach klinicznych tadalafil podawany zdrowym ochotnikom nie powodował istotnych klinicznie zmian ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo. Średnie maksymalne obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w pozycji leżącej wynosiło odpowiednio 1,6/0,8 mm Hg, a w pozycji stojącej 0,2/4,6 mm Hg. Ponadto, nie zaobserwowano istotnego wpływu tadalafilu na częstość akcji serca. Te wyniki potwierdzają bezpieczeństwo hemodynamiczne tadalafilu, co jest istotne w kontekście jego stosowania u pacjentów z chorobami układu krążenia.⁶

Wpływ na widzenie

W specjalistycznych badaniach okulistycznych oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 (enzym siatkówki) w porównaniu z PDE5. W badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (<0,1%), co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo tadalafilu w aspekcie funkcji wzrokowych.<sup data-drug="Erlis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy specjalistyczne badania oceniające potencjalny wpływ przewlekłego stosowania tadalafilu na spermatogenezę u mężczyzn:

• jedno badanie trwające 6 miesięcy z zastosowaniem dawki 10 mg tadalafilu
• dwa badania (jedno 6-miesięczne i jedno 9-miesięczne) z zastosowaniem dawki 20 mg tadalafilu

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników, jednak te zmiany zostały uznane za mało istotne klinicznie. Nie zaobserwowano wpływu tadalafilu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość plemników, morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego (FSH). Wyniki te sugerują, że długotrwałe stosowanie tadalafilu nie ma istotnego klinicznie wpływu na funkcje reprodukcyjne mężczyzn.⁸

Skuteczność kliniczna tadalafilu

Skuteczność w leczeniu zaburzeń erekcji

Skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, obejmujących różne populacje pacjentów i schematy dawkowania:

Stosowanie doraźne (w razie potrzeby):
W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 pacjentów ambulatoryjnych wykazano, że tadalafil skutecznie poprawia erekcję i zdolność do udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od zażycia. Co szczególnie istotne, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku pojawiała się już po 16 minutach od przyjęcia leku, co wskazuje na szybki początek działania tadalafilu.⁹

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego:
W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo), tadalafil istotnie poprawiał jakość erekcji. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana według potrzeb) wynosił 48%, w porównaniu z 17% w grupie placebo, co potwierdza skuteczność tadalafilu w tej specyficznej grupie pacjentów.¹⁰

Stosowanie codzienne:
Tadalafil w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg stosowany raz na dobę oceniono w 3 badaniach klinicznych z udziałem 853 pacjentów w różnym wieku (21-82 lat), zróżnicowanych etnicznie, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii. W dwóch podstawowych badaniach oceniających skuteczność w populacji ogólnej, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił:

• 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg
• 50% dla tadalafilu 2,5 mg
• 31% i 37% dla placebo

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji będącymi następstwem cukrzycy, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił:

• 41% dla tadalafilu 5 mg
• 46% dla tadalafilu 2,5 mg
• 28% dla placebo

Większość pacjentów uczestniczących w tych badaniach wykazywała wcześniej prawidłową odpowiedź na inhibitory PDE5 stosowane doraźnie.¹¹

Skuteczność u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5:
W dodatkowym badaniu 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5 przydzielono losowo do grupy przyjmującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub do grupy przyjmującej placebo. Średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% w grupie przyjmującej tadalafil i 52% w grupie placebo, co potwierdza skuteczność tadalafilu również u pacjentów bez wcześniejszego doświadczenia z tą grupą leków.¹²

Skuteczność w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) potwierdzono w czterech 12-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem ponad 1500 pacjentów. Poprawa objawów oceniana za pomocą międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS) dla tadalafilu w dawce 5 mg w porównaniu z placebo wynosiła:

Co istotne, poprawa wyników w skali IPSS wystąpiła już po pierwszym tygodniu leczenia, co wskazuje na szybki początek działania terapeutycznego. W jednym z badań, które obejmowało także tamsulozynę (0,4 mg) jako aktywny lek porównawczy, poprawa wyników IPSS wynosiła -6,3 dla tadalafilu 5 mg, -5,7 dla tamsulozy i -4,2 dla placebo, co wskazuje na porównywalną skuteczność tadalafilu i tamsulozy, standardowego leku stosowanego w BPH.¹³

Skuteczność w leczeniu współistniejących zaburzeń

Przeprowadzono również badanie oceniające skuteczność tadalafilu u pacjentów, u których jednocześnie występowały zaburzenia erekcji oraz łagodny rozrost gruczołu krokowego. W tym badaniu tadalafil w dawce 5 mg wykazał znaczącą poprawę zarówno funkcji erekcyjnej (ocenianej za pomocą kwestionariusza IIEF – Międzynarodowego Indeksu Funkcji Erekcyjnej), jak i objawów BPH (ocenianych w skali IPSS):

• Poprawa IIEF: +6,5 dla tadalafilu 5 mg vs +1,8 dla placebo
• Poprawa IPSS: -6,1 dla tadalafilu 5 mg vs -3,8 dla placebo

Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 71,9% w przypadku stosowania tadalafilu 5 mg oraz 48,3% w przypadku placebo. Te wyniki potwierdzają skuteczność tadalafilu w jednoczesnym leczeniu obu schorzeń, co stanowi istotną korzyść terapeutyczną dla pacjentów, u których współwystępują oba problemy zdrowotne.¹⁴

W badaniu oceniającym długoterminową skuteczność tadalafilu (otwarta faza przedłużenia jednego z wcześniejszych badań) wykazano, że poprawa wyniku w skali IPSS obserwowana po 12 tygodniach leczenia utrzymywała się przez kolejny rok stosowania tadalafilu w dawce 5 mg. Potwierdza to trwałość efektu terapeutycznego i brak rozwoju tolerancji na lek w długoterminowej terapii.¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), które nie wykazało skuteczności tadalafilu w tej populacji pacjentów. Badanie miało charakter randomizowany, kontrolowany placebo, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych z zastosowaniem tadalafilu. Uczestniczyło w nim 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy, którzy byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej:

• Tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
• Tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
• Placebo

Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby. Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej zmianą wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD) jako pierwszorzędowego punktu końcowego. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg (p = 0,307 vs placebo)
• -59,1 metrów w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg (p = 0,538 vs placebo)

Ponadto, nie znaleziono żadnych dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Profil bezpieczeństwa był zgodny z profilem bezpieczeństwa tadalafilu obserwowanym u dorosłych oraz przewidywanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹⁶

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co wynika z braku wskazań do stosowania tadalafilu w tej grupie wiekowej.¹⁷