Właściwości farmakodynamiczne eplerenonu

Eplerenon należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów aldosteronu (kod ATC: C03DA04). Jest to substancja aktywna charakteryzująca się specyficznym mechanizmem działania, który warunkuje jej zastosowanie kliniczne w określonych stanach kardiologicznych.¹

Mechanizm działania

Eplerenon wykazuje względną selektywność w wiązaniu z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Podstawowym mechanizmem działania eplerenonu jest blokowanie wiązania aldosteronu, który stanowi kluczowy hormon w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Układ ten odgrywa istotną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego oraz w patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych.²

Efekty farmakodynamiczne

W badaniach wykazano, że podawanie eplerenonu skutkuje trwałym zwiększeniem aktywności reninowej osocza oraz stężenia aldosteronu w surowicy. Efekt ten jest związany ze zmniejszeniem hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny, co stanowi przykład regulacji w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Co istotne, mimo podwyższenia aktywności reninowej osocza i stężenia krążącego aldosteronu, efektywność terapeutyczna eplerenonu pozostaje niezmieniona.³

W przeprowadzonych badaniach oceniających różne dawki eplerenonu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa II-IV według klasyfikacji NYHA) zaobserwowano, że dodanie eplerenonu do standardowego schematu terapeutycznego powodowało przewidywalne, zależne od dawki zwiększenie stężenia aldosteronu. Podobne wyniki uzyskano w podbadaniu dotyczącym funkcji serca i nerek w ramach badania EPHESUS, gdzie terapia eplerenonem skutkowała znamiennym wzrostem stężenia aldosteronu. Obserwacje te potwierdzają mechanizm działania eplerenonu polegający na skutecznym blokowaniu receptorów dla mineralokortykosteroidów u pacjentów z niewydolnością serca.⁴

Elektrofizjologiczna ocena wpływu eplerenonu przeprowadzona u 147 zdrowych osób nie wykazała jednoznacznego wpływu leku na parametry elektrokardiograficzne takie jak: częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, odstępu PR czy QT.⁵

Badania kliniczne

Badanie EPHESUS

Badanie EPHESUS (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) stanowiło kluczowe badanie oceniające skuteczność eplerenonu. Było to randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne o 3-letnim okresie obserwacji. Wzięło w nim udział 6632 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, zaburzoną czynnością lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤ 40%) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca.⁶

Protokół badania zakładał włączenie pacjentów w ciągu 3-14 dni (mediana 7 dni) od momentu wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego. Pacjenci otrzymywali eplerenon lub placebo jako leczenie dodatkowe do standardowej terapii. Dawka początkowa wynosiła 25 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, pod warunkiem utrzymania stężenia potasu w surowicy poniżej 5,0 mmol/l. Warto zaznaczyć, że podczas badania pacjenci otrzymywali standardową terapię, obejmującą:<sup data-drug="Eplenocard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ciągu 3-14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca pacjenci otrzymywali eplerenon lub placebo jako terapię dodaną do standardowego leczenia, w dawce początkowej 25 mg raz na dobę. Dawkę zwiększano w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej wynoszącej 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 7

• kwas acetylosalicylowy (92% pacjentów)
• inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) (90% pacjentów)
• beta-adrenolityki (83% pacjentów)
• azotany (72% pacjentów)
• diuretyki pętlowe (66% pacjentów)
• inhibitory reduktazy HMG CoA (60% pacjentów)

W badaniu EPHESUS zdefiniowano dwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe: umieralność całkowitą oraz złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wyniki badania wykazały, że w grupie pacjentów otrzymujących eplerenon zmarło 14,4% uczestników, w porównaniu do 16,7% w grupie placebo. Złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 26,7% pacjentów w grupie eplerenonu oraz u 30,0% pacjentów w grupie placebo.⁸

Analiza statystyczna wykazała, że terapia eplerenonem w porównaniu do placebo skutkowała zmniejszeniem ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne [RR] 0,85; 95% przedział ufności [CI] 0,75-0,96; p=0,008). Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Również ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) zostało zredukowane o 13% w grupie otrzymującej eplerenon (RR 0,87; 95% CI 0,79-0,95; p=0,002). Bezwzględna redukcja ryzyka dotycząca umieralności całkowitej oraz umieralności i (lub) hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3 i 3,3 punktu procentowego.⁹

Istotne jest, że skuteczność kliniczna eplerenonu została potwierdzona głównie u pacjentów w wieku poniżej 75 lat, natomiast korzyści z leczenia u osób powyżej 75. roku życia nie zostały jednoznacznie określone. Zaobserwowano również, że wydolność serca oceniana według klasyfikacji NYHA uległa poprawie lub pozostała bez zmian u istotnie statystycznie większego odsetka pacjentów otrzymujących eplerenon w porównaniu do placebo.¹⁰

W trakcie badania EPHESUS monitorowano również poziom elektrolitów. Hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy >5,5 mmol/l) wystąpiła u 3,4% pacjentów w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie placebo (p < 0,001). Natomiast hipokaliemia (stężenie potasu <4,0 mmol/l) zaobserwowana została u 0,5% pacjentów leczonych eplerenonem w porównaniu do 1,5% pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,001).<sup data-drug="Eplenocard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p 11

Badanie EMPHASIS-HF

Badanie EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) oceniało wpływ eplerenonu dodanego do standardowej terapii na wyniki leczenia pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa funkcyjna II według NYHA).¹²

Kryteria włączenia do badania obejmowały:^{130 msec i którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych w okresie 6 miesięcy poprzedzającym przystąpienie do badania, lub ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. brain natriuretic peptide − BNP) wynosiło przynajmniej 250 pg/mL lub stężenie N-końcowego odcinka pro-BNP w osoczu wynosiło przynajmniej 500 pg/mL u mężczyzn (750 pg/mL u kobiet).”>13}

• wiek co najmniej 55 lat
• frakcja wyrzutowa lewej komory serca (LVEF) ≤30% lub ≤35% dodatkowo z czasem trwania zespołu QRS >130 msec
• hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania lub
• stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) wynoszące przynajmniej 250 pg/mL lub
• stężenie N-końcowego odcinka pro-BNP w osoczu wynoszące przynajmniej 500 pg/mL u mężczyzn (750 pg/mL u kobiet)

Protokół dawkowania eplerenonu w badaniu EMPHASIS-HF zakładał rozpoczęcie leczenia od dawki 25 mg raz na dobę, a następnie po 4 tygodniach zwiększenie do 50 mg raz na dobę, pod warunkiem, że stężenie potasu w surowicy wynosiło <5,0 mmol/l. W przypadku pacjentów z przewidywanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (GFR) wynoszącym 30-49 mL/min/1,73 m², początkowa dawka eplerenonu była modyfikowana do 25 mg podawanych co drugi dzień, z możliwością zwiększenia do 25 mg raz na dobę.<sup data-drug="Eplenocard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowo stosowana dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, po czym po 4 tygodniach została zwiększona do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 14

W badaniu uczestniczyło łącznie 2737 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej eplerenon lub placebo w uzupełnieniu terapii podstawowej. Standardowe leczenie obejmowało:¹⁵

• leki moczopędne (85% pacjentów)
• inhibitory ACE (78% pacjentów)
• antagonistów receptora angiotensyny II (19% pacjentów)
• leki beta-adrenolityczne (87% pacjentów)
• leki przeciwzakrzepowe (88% pacjentów)
• leki zmniejszające stężenie cholesterolu (63% pacjentów)
• glikozydy naparstnicy (27% pacjentów)

Charakterystyka populacji badanej wykazała, że średnia wartość LVEF wynosiła około 26%, a średni czas trwania zespołu QRS – około 122 msec. Większość uczestników (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w okresie 6 miesięcy poprzedzających randomizację, z czego około 50% z powodu niewydolności serca. Około 20% pacjentów miało wszczepione kardiowertery-defibrylatory lub przechodziło terapię resynchronizującą (CRT).¹⁶

Jako pierwszorzędowy punkt końcowy badania EMPHASIS-HF zdefiniowano złożony punkt obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca. Punkt ten wystąpił u 249 pacjentów (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i 356 pacjentów (25,9%) w grupie placebo, co oznacza redukcję ryzyka względnego o 37% (RR 0,63; 95% CI 0,54-0,74; p <0,001). Korzystny wpływ eplerenonu na wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego był spójny we wszystkich analizowanych podgrupach pacjentów.<sup data-drug="Eplenocard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwotny punkt końcowy, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca wystąpiły u 249 pacjentów (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i 356 pacjentów (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p 17

Drugorzędowym punktem końcowym badania była umieralność ogólna. Zgon z jakiejkolwiek przyczyny odnotowano u 171 pacjentów (12,5%) w grupie otrzymującej eplerenon oraz 213 pacjentów (15,5%) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI 0,62-0,93; p=0,008). Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych wystąpił u 147 (10,8%) pacjentów w grupie eplerenonu i 185 (13,5%) pacjentów w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI 0,61-0,94; p=0,01).¹⁸

Podobnie jak w badaniu EPHESUS, również w EMPHASIS-HF monitorowano poziom elektrolitów. Hiperkaliemię (stężenie potasu w surowicy >5,5 mmol/l) odnotowano u 158 pacjentów (11,8%) w grupie eplerenonu i 96 pacjentów (7,2%) w grupie placebo (p<0,001). Hipokaliemia, definiowana jako stężenie potasu w surowicy <4,0 mmol/l, występowała statystycznie rzadziej w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% vs 48,4%, p<0,0001).^{5,5 mmol/l) odnotowano u 158 pacjentów (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 pacjentów (7,2%) w grupie placebo (p< 0,001). Hipokaliemia, definiowana na podstawie stężenia potasu w surowicy <4,0 mmol/l była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p19}

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Eplerenon nie był dotychczas badany u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. Przeprowadzono natomiast 10-tygodniowe badanie z udziałem 304 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 4 do 16 lat) z nadciśnieniem tętniczym. W badaniu tym, podawanie eplerenonu w dawkach od 25 mg do 100 mg raz na dobę, powodujących ekspozycję organizmu na lek podobną do obserwowanej u pacjentów dorosłych, nie wykazało skutecznego obniżenia ciśnienia tętniczego.²⁰

Dodatkowo, w rocznym badaniu oceniającym bezpieczeństwo stosowania eplerenonu, w którym uczestniczyło 149 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 5 do 17 lat), zaobserwowano podobny profil bezpieczeństwa jak u dorosłych. Należy zauważyć, że nie prowadzono badań z eplerenonem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku poniżej 4 lat, ponieważ badania z udziałem starszych dzieci i młodzieży wykazały brak skuteczności leku. Nie przeprowadzono również żadnych badań oceniających długoterminowy wpływ eplerenonu na stężenie hormonów u pacjentów pediatrycznych.²¹

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Eplerenon jest selektywnym antagonistą aldosteronu, który poprzez blokowanie receptorów mineralokortykosteroidowych wywiera korzystny wpływ terapeutyczny u pacjentów z niewydolnością serca. Dwa kluczowe badania kliniczne (EPHESUS i EMPHASIS-HF) jednoznacznie wykazały skuteczność eplerenonu w zmniejszaniu śmiertelności oraz redukcji ryzyka hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych w populacjach pacjentów z podzawałową niewydolnością serca (EPHESUS) oraz u pacjentów z przewlekłą skurczową niewydolnością serca i łagodnymi objawami (EMPHASIS-HF). Podczas stosowania eplerenonu należy monitorować stężenie potasu w surowicy, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek. Lek nie wykazuje skuteczności terapeutycznej w populacji pediatrycznej z nadciśnieniem tętniczym.