Interakcje leku
Epistatus 5 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Midazolam, będący substancją czynną produktu Epistatus, jest metabolizowany przez izoenzym 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4). Mechanizm ten stanowi podłoże licznych interakcji lekowych o istotnym znaczeniu klinicznym. Substancje hamujące CYP3A4 mogą zwiększać stężenia midazolamu w osoczu, a substancje indukujące ten enzym mogą zmniejszać jego stężenie, co w obu przypadkach wymaga dostosowania dawkowania.¹

Warto zaznaczyć, że interakcje farmakokinetyczne z substancjami modulującymi aktywność CYP3A4 są mniej nasilone przy podaniu na śluzówkę jamy ustnej (jak w przypadku produktu Epistatus) niż przy podaniu doustnym, gdyż omija się w ten sposób pierwszy przejścia przez wątrobę. Niemniej jednak, nadal zmianie ulega klirens ogólnoustrojowy midazolamu. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej pojedynczej dawki midazolamu, wpływ inhibitorów CYP3A4 na maksymalne stężenie leku może być niewielki, ale czas działania może ulec istotnemu wydłużeniu.²

U dzieci należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ działanie inhibitorów CYP3A4 może być silniejsze ze względu na fakt, że część dawki podanej na śluzówkę jamy ustnej może zostać połknięta i wchłonięta z przewodu pokarmowego.³

Interakcje farmakodynamiczne z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne stosowanie midazolamu z innymi lekami o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) może prowadzić do nasilonej sedacji oraz depresji oddechowej. Jest to szczególnie istotne w przypadku łączenia z następującymi grupami leków:⁴

• Opioidy – stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym; jednoczesne stosowanie midazolamu z opioidami zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu addytywnego działania hamującego na OUN⁵
• Leki przeciwpsychotyczne – mogą nasilać działanie sedacyjne midazolamu⁶
• Inne benzodiazepiny – stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne⁷
• Barbiturany – nasilają działanie sedacyjne i depresję oddechową⁸
• Anestetyki (propofol, ketamina, etomidat) – midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków⁹
• Leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym¹⁰
• Starsze leki przeciwhistaminowe działające przez receptor H1¹¹
• Leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo¹²

Dodatkowo, szczególne grupy leków wchodzące w interakcje z midazolamem to:

• Leki przeciwpadaczkowe – jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację, depresję oddechową lub sercowo-naczyniową; midazolam może także wchodzić w interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi metabolizowanymi w wątrobie, np. z fenytoiną, nasilając ich działanie¹³
• Leki dopaminergiczne – midazolam może hamować działanie lewodopy¹⁴
• Leki zwiotczające mięśnie (np. baklofen) – midazolam może nasilać ich działanie i zwiększać efekt hamujący na OUN¹⁵
• Nabilon – jednoczesne podawanie z midazolamem może nasilać sedację oraz depresję oddechową i sercowo-naczyniową¹⁶
• Fentanyl – może zmniejszać klirens midazolamu¹⁷

Interakcje farmakokinetyczne – inhibitory CYP3A4

Liczne leki i substancje mogą hamować aktywność enzymu CYP3A4, prowadząc do zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu i wydłużenia jego działania:¹⁸

• Azole przeciwgrzybicze:
  • Ketokonazol – 5-krotnie zwiększa stężenie midazolamu w osoczu i około 3-krotnie wydłuża okres półtrwania¹⁹
  • Worykonazol – 3-krotnie zwiększa ekspozycję na midazolam i prawie 3-krotnie wydłuża okres półtrwania²⁰
  • Flukonazol i itrakonazol – 2-3-krotnie zwiększają stężenie midazolamu w osoczu; itrakonazol wydłuża okres półtrwania 2,4-krotnie, a flukonazol 1,5-krotnie²¹
  • Posakonazol – około 2-krotnie zwiększa stężenie midazolamu w osoczu²²
• Antybiotyki makrolidowe:
  • Erytromycyna – zwiększa stężenie midazolamu około 1,6-2-krotnie i 1,5-1,8-krotnie wydłuża okres półtrwania²³
  • Klarytromycyna – ponad 2,5-krotnie zwiększa stężenie midazolamu i 1,5-2-krotnie wydłuża okres półtrwania²⁴
• Inhibitory proteazy HIV (sakwinawir i inne):
  • Lopinawir/rytonawir – 5,4-krotnie zwiększa stężenie midazolamu w osoczu i podobnie wydłuża okres półtrwania²⁵
• Blokery kanału wapniowego:
  • Diltiazem – po pojedynczej dawce zwiększa stężenie midazolamu o około 25% i wydłuża okres półtrwania o 43%²⁶
  • Werapamil – może zwiększać stężenie midazolamu²⁷
• Inne leki:
  • Atorwastatyna – powoduje 1,4-krotne zwiększenie stężenia midazolamu w osoczu²⁸
  • Leki stosowane w leczeniu choroby wrzodowej (cymetydyna, ranitydyna, omeprazol) – zmniejszają klirens midazolamu i innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie²⁹
  • Sok grejpfrutowy – zmniejsza klirens midazolamu i nasila jego działanie³⁰

Interakcje farmakokinetyczne – induktory CYP3A4

Substancje pobudzające aktywność CYP3A4 mogą zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu i osłabiać jego działanie:

• Ryfampicyna (600 mg raz na dobę przez 7 dni) – zmniejsza stężenie midazolamu w osoczu o około 60% i skraca końcowy okres półtrwania o około 50-60%³¹
• Leki ziołowe – dziurawiec zwyczajny zmniejsza stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% i skraca końcowy okres półtrwania o około 15-17%; działanie indukcyjne może się różnić w zależności od właściwości danego wyciągu³²
• Ksantyny – przyspieszają metabolizm midazolamu i innych benzodiazepin³³

Interakcje midazolamu z alkoholem

Alkohol (w tym produkty lecznicze zawierające alkohol) może znacząco nasilać działanie uspokajające midazolamu poprzez addytywny wpływ hamujący na ośrodkowy układ nerwowy. Połączenie to zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej i zaburzeń funkcji poznawczych. W przypadku stosowania midazolamu należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu.³⁴

Warto zaznaczyć, że produkt Epistatus zawiera niewielką ilość alkoholu, dlatego nie należy go stosować jednocześnie z disulfiramem, który jest stosowany w leczeniu uzależnienia od alkoholu, gdyż może dojść do reakcji disulfiramowej.³⁵

Tabela interakcji midazolamu

Przedstawiona tabela zawiera najważniejsze interakcje midazolamu uporządkowane według poziomu istotności klinicznej. Poziom istotności określono na podstawie nasilenia efektu interakcji oraz potencjalnych zagrożeń dla pacjenta. Podczas stosowania midazolamu z substancją hamującą CYP3A4, nawet po podaniu pojedynczej dawki, zaleca się uważne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych.³⁶