Właściwości farmakokinetyczne midazolamu

Midazolam, substancja czynna produktu leczniczego Epistatus, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie kliniczne. Właściwości farmakokinetyczne midazolamu obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostały szczegółowo zbadane w różnych grupach pacjentów.¹

Parametry farmakokinetyczne u dzieci

Parametry farmakokinetyczne midazolamu różnią się w zależności od wieku pacjenta i zastosowanej dawki. Poniższa tabela przedstawia symulowane parametry farmakokinetyczne dla zalecanego dawkowania u dzieci w różnych grupach wiekowych, opracowane na podstawie populacyjnego badania farmakokinetycznego:²

Wchłanianie

Midazolam po podaniu na śluzówkę jamy ustnej charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut od podania. Biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u zdrowych dorosłych wynosi około 75%. U dzieci z ciężką postacią malarii i drgawkami biodostępność po podaniu na śluzówkę jamy ustnej jest wyższa i szacuje się ją na 87%.³

Dystrybucja

Midazolam wykazuje wysoką lipofilność, co wpływa na jego znaczącą dystrybucję w organizmie. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu na śluzówkę jamy ustnej szacuje się na 5,3 l/kg masy ciała. Lek w znacznym stopniu (96-98%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Midazolam charakteryzuje się wolnym i ograniczonym przenikaniem do płynu mózgowo-rdzeniowego.⁴

W badaniach na ludziach wykazano, że midazolam wolno przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Substancja w niewielkich ilościach jest również wykrywana w mleku ludzkim.⁵

Metabolizm

Midazolam jest eliminowany z organizmu prawie całkowicie poprzez proces biotransformacji. Szacuje się, że frakcja dawki metabolizowana w wątrobie wynosi 30-60%. Głównym enzymem odpowiedzialnym za hydroksylację midazolamu jest izoenzym CYP3A4. Głównym aktywnym metabolitem jest 1-hydroksymidazolam, natomiast dwa mniej istotne metabolity to 4-hydroksymetabolit i 1,4-hydroksymetabolit.⁶

Badania u dzieci po podaniu midazolamu do jamy ustnej wykazały, że średnio 46% midazolamu jest metabolizowane do 1-hydroksymidazolamu, z szacunkowym okresem półtrwania wynoszącym 0,84 h. Zaobserwowano tendencję do wyższego stosunku metabolitu do leku u młodszych dzieci. W badaniu dostępności biologicznej produktu Epistatus, współczynnik metabolizmu wynosił 22%, a szacowany okres półtrwania wynosił 2,7 godziny.⁷

W danych literaturowych raportuje się, że 50-70% midazolamu ulega przemianie do głównego metabolitu, a okres półtrwania szacuje się na 1-3 godziny. Różnice w wartościach metabolizmu można tłumaczyć dużą zmiennością osobniczą farmakokinetyczną midazolamu.⁸

Eliminacja

Okres półtrwania midazolamu podawanego pozajelitowo u dzieci w wieku powyżej 12 miesięcy wynosi od 0,8 do 1,8 godziny, co jest wartością podobną lub krótszą niż u dorosłych (zakres 1,7 do 2,6 godziny). Klirens osoczowy u dzieci w wieku powyżej 12 miesięcy wynosi 4,7 do 19,7 mL/min/kg masy ciała, co stanowi wartość podobną lub większą niż u dorosłych (zakres 6,4 do 11,0 mL/min/kg masy ciała). Te różnice wynikają ze zwiększonego klirensu metabolicznego u dzieci, co jest obserwowane również po podaniu dożylnym i doodbytniczym.⁹

Midazolam jest wydalany głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) w postaci sprzężonego z kwasem glukuronowym 1-hydroksymidazolamu. Mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji 1-hydroksymidazolamu u zdrowych dorosłych wynosi 5,6 godziny.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby otyłe

U osób otyłych obserwuje się dłuższy średni okres półtrwania midazolamu w porównaniu do osób z prawidłową masą ciała (5,9 vs. 2,3 godziny). Zjawisko to jest związane ze zwiększeniem objętości dystrybucji o około 50%, po skorygowaniu względem całkowitej masy ciała. Klirens u osób otyłych nie różni się jednak znacząco od klirensu u pacjentów z prawidłową masą ciała.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji może być dłuższy, a klirens mniejszy w porównaniu do zdrowych ochotników.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu pozostaje podobny do obserwowanego u zdrowych ochotników.¹³

Pacjenci krytycznie chorzy

U pacjentów krytycznie chorych okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu może być nawet sześciokrotnie dłuższy w porównaniu do wartości standardowych.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca obserwuje się wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu do osób zdrowych.¹⁵

Kumulacja po podaniu dawek wielokrotnych

Powtarzane dożylne podawanie midazolamu przez 4 do 6 dni u pacjentów wentylowanych mechanicznie na oddziale intensywnej terapii prowadzi do wyraźnej kumulacji leku i skutkuje przedłużoną sedacją oraz depresją oddechową, wymagającą przedłużonej wentylacji. W takich przypadkach okres półtrwania w fazie końcowej midazolamu wynosi od 8,9 do 19,4 godziny.¹⁶