Właściwości farmakokinetyczne leku Epiduo 0,1% + 2,5% żel

Epiduo 0,1% + 2,5% żel zawiera dwie substancje czynne: adapalen (1 mg/g, 0,1% w/w) oraz benzoilu nadtlenek uwodniony w ilości odpowiadającej 25 mg/g (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku bezwodnego. Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Epiduo wykazują podobieństwo do profilu farmakokinetycznego żelu zawierającego wyłącznie adapalen 0,1%.¹

Absorpcja systemowa i biodostępność

Adapalen wykazuje minimalną absorpcję systemową. W 30-dniowym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z trądzikiem, których leczono żelem o stałym składzie obu składników lub adapalenem 0,1% w warunkach maksymalnych (nanoszenie 2 g żelu na dobę), stężenie adapalenu było niemierzalne w większości próbek osocza przy granicy czułości wynoszącej 0,1 ng/ml. Niewielkie stężenie adapalenu (Cmax pomiędzy 0,1 a 0,2 ng/ml) odnotowano jedynie w dwóch próbkach krwi pobranych od osób leczonych żelem Epiduo i w trzech próbkach od osób leczonych samym adapalenem 0,1% w żelu.²

Najwyższe AUC 0-24h (pole pod krzywą stężenia w czasie) adapalenu w grupie pacjentów leczonych żelem ze stałym składem obu składników wynosiło 1,99 ng·h/ml. Wyniki te są porównywalne z wynikami uzyskanymi w poprzednich badaniach klinicznych obejmujących różne produkty lecznicze adapalenu 0,1%, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na adapalen była zawsze mała.³

W przypadku benzoilu nadtlenku przenikanie przez skórę jest niewielkie. Po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest następnie szybko eliminowany z organizmu.⁴

Metabolizm i eliminacja składników aktywnych

Nadtlenek benzoilu po aplikacji na skórę ulega szybkiej i całkowitej przemianie do kwasu benzoesowego. Ten metabolit po wchłonięciu do krwiobiegu jest następnie wydalany z moczem, co wpływa na znaczące zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na substancję aktywną.⁵

Właściwości przedkliniczne

Badania bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne dla Epiduo, obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne, badania toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, badania genotoksyczności, fototoksyczności i kancerogenności, nie wykazały żadnych istotnych zagrożeń dla człowieka.⁶

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu na reprodukcję, podawanego doustnie i na skórę u szczurów i królików. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg/dzień). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6 mg/kg mc./dobę), obserwowano zmiany liczby żeber lub kręgów.⁷

Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była również badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na:

• rozrodczość i płodność
• przeżywalność miotu F1
• wzrost i rozwój do odstawienia
• wydajność reprodukcyjną

po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg/dobę.⁸

Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych nadtlenku benzoilu w wysokości do 1000 mg/kg/dobę (5 ml/kg), wykazało, że nadtlenek benzoilu nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg/dobę.⁹

Badania tolerancji miejscowej

Badania żelu Epiduo przeprowadzone na zwierzętach przez okres do 13 tygodni, obejmujące badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej u szczurów, psów i świń, wykazały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia. Obserwacje te są zgodne z oczekiwaniami dotyczącymi produktów leczniczych złożonych zawierających nadtlenek benzoilu.¹⁰

Właściwości farmakodynamiczne

Epiduo należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo, D10AD Retynoidy do stosowania miejscowego, kod ATC: D10AD53.¹¹

Mechanizm działania składników

Produkt Epiduo zawiera dwie substancje czynne o różnych, ale komplementarnych mechanizmach działania:¹²

Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że działa on w patofizjologii trądziku pospolitego jako silny modulator wpływający na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne.¹³

Adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego. Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników.¹⁴

Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem.¹⁵

Benzoilu nadtlenek wykazuje działanie przeciwbakteryjne, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes, które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym.¹⁶

Benzoilu nadtlenek uważany jest za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego. Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii.¹⁷

Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes. Ponadto, wykazano, iż nadtlenek benzoilu ma działanie złuszczające i keratolityczne.¹⁸

Skuteczność kliniczna produktu leczniczego

Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Epiduo u pacjentów w wieku 12 lat i starszych została potwierdzona w dwóch trwających 12 tygodni, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych, podobnie zaprojektowanych, porównujących działanie produktu leczniczego Epiduo z działaniem poszczególnych zawartych w nim substancji czynnych oraz z działaniem podłoża żelu.¹⁹

Do badań włączono łącznie 2185 pacjentów. Rozkład statystyczny pacjentów przedstawiał się następująco: 49% mężczyzn oraz 51% kobiet, w wieku 12 lat lub więcej (średni wiek: 18,3 roku, w przedziale 12-50 lat), prezentujących od 20 do 50 wykwitów zapalnych oraz 30 do 100 wykwitów niezapalnych w momencie rozpoczęcia badania.²⁰

W obu badaniach produkt leczniczy Epiduo okazał się bardziej skuteczny niż zawarte w nim substancje czynne oraz podłoże żelu. Łącznie, korzystne działanie netto (wynik działania substancji czynnych minus wynik działania podłoża) uzyskane po zastosowaniu produktu leczniczego Epiduo było większe niż suma korzystnych działań netto uzyskanych po zastosowaniu pojedynczych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym, wskazując jednocześnie na nasilenie działania terapeutycznego tych substancji w przypadku zastosowania ich w preparacie złożonym w ustalonych dawkach.²¹

Wczesny efekt leczenia produktem Epiduo był konsekwentnie obserwowany w badaniach w odniesieniu do wykwitów zapalnych już w pierwszym tygodniu leczenia. Wykwity niezapalne (otwarte i zamknięte zaskórniki) wyraźnie reagowały na leczenie między pierwszym a czwartym tygodniem leczenia. Nie ustalono korzyści w odniesieniu do wykwitów guzkowych w trądziku.²²

Skuteczność kliniczna u dzieci

Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci, 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów miało 11 lat, 33% miało 10 lat oraz 14% miało 9 lat), u których występował trądzik pospolity, którego ciężkość w skali IGA określono na poziomie 3 (umiarkowany) i ze zmianami (minimalnie 20, lecz nie więcej niż 100) zapalnymi i (lub) niezapalnymi na twarzy (w tym na nosie), leczono żelem Epiduo raz na dobę przez 12 tygodni.²³

Wyniki przeprowadzonego badania klinicznego, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Epiduo żel w leczeniu trądziku twarzy w specyficznej dziecięcej grupie wiekowej, są zgodne z wynikami innych wcześniejszych badań klinicznych przeprowadzonymi u pacjentów w wieku od 12 lat i starszych, oraz potwierdzają znaczną skuteczność oraz dopuszczalny poziom tolerancji.²⁴

Trwałe, pierwsze efekty leczenia żelem Epiduo w porównaniu z leczeniem samym podłożem żelu, były obserwowane we wszystkich rodzajach zmian (zapalne, niezapalne, całkowita liczba) od pierwszego tygodnia do 12 tygodnia leczenia.²⁵