Właściwości farmakodynamiczne leku Epiduo 0,1% + 2,5% żel

Epiduo 0,1% + 2,5% żel jest złożonym produktem leczniczym zawierającym dwie substancje czynne o odmiennych, lecz komplementarnych mechanizmach działania: adapalen (0,1%) oraz nadtlenek benzoilu (2,5%). Preparat należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwtrądzikowych stosowanych miejscowo, a sklasyfikowany jest jako retynoid do stosowania miejscowego (kod ATC: D10AD53).¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne składników aktywnych

Epiduo zawiera dwie substancje czynne o różnych, ale wzajemnie uzupełniających się mechanizmach działania, co przyczynia się do kompleksowego leczenia trądziku pospolitego.²

Adapalen – mechanizm działania

Adapalen jest chemicznie stabilną pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania biochemiczne i farmakologiczne wykazały, że adapalen skutecznie wpływa na patofizjologię trądziku pospolitego poprzez:³

• Silną modulację procesów różnicowania komórek naskórka i keratynizacji, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników⁴
• Wiązanie się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego⁵
• Hamowanie chemotaktycznej (kierunkowej) i chemokinetycznej (przypadkowej) odpowiedzi ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro⁶
• Hamowanie przemiany kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego⁷
• Hamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2, co potwierdza właściwości przeciwzapalne⁸

Nadtlenek benzoilu – mechanizm działania

Nadtlenek benzoilu jest substancją o silnych właściwościach przeciwbakteryjnych, szczególnie skuteczną wobec bakterii Cutibacterium acnes (dawniej Propionibacterium acnes), które odgrywają kluczową rolę w patogenezie trądziku. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku obejmuje:⁹

• Działanie lipofilne, umożliwiające przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym¹⁰
• Działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii¹¹
• Szerokie spektrum działania bakteriobójczego – minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku wykazuje działanie zarówno na antybiotykowrażliwe jak i antybiotykooporne szczepy C. acnes¹²
• Działanie złuszczające i keratolityczne, wspomagające redukcję zaskórników¹³

Skuteczność kliniczna produktu Epiduo

Skuteczność kliniczna u pacjentów w wieku 12 lat i starszych

Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Epiduo zostały potwierdzone w dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z trądzikiem pospolitym w wieku 12 lat i starszych. W badaniach tych uczestniczyło łącznie 2185 pacjentów (49% mężczyzn, 51% kobiet), u których występowało od 20 do 50 wykwitów zapalnych oraz od 30 do 100 wykwitów niezapalnych na początku badania.¹⁴

Pacjenci stosowali produkt leczniczy raz na dobę wieczorem na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem przez okres 12 tygodni. Ocena skuteczności opierała się na następujących kryteriach:¹⁵

• Odsetek powodzeń – udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” w 12. tygodniu leczenia, na podstawie wskaźnika IGA (ang. Investigator’s Global Assessment)¹⁶
• Zmiana w 12. tygodniu leczenia w odniesieniu do stanu wyjściowego (określona w procentach):¹⁷
  • Liczby wykwitów zapalnych
  • Liczby wykwitów niezapalnych
  • Łącznej liczby wykwitów skórnych

W obu badaniach klinicznych Epiduo wykazał istotnie większą skuteczność w porównaniu z każdą z substancji czynnych stosowanych oddzielnie oraz z podłożem żelu. Korzystne działanie netto produktu Epiduo (efekt substancji czynnych minus efekt podłoża) było większe niż suma korzystnych działań netto poszczególnych składników, co wskazuje na synergistyczne działanie substancji czynnych.¹⁸

Efekty terapeutyczne pojawiały się stosunkowo szybko – wczesną poprawę w zakresie wykwitów zapalnych obserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia, natomiast wyraźną redukcję wykwitów niezapalnych (zaskórników) odnotowano między pierwszym a czwartym tygodniem terapii.¹⁹

Skuteczność kliniczna u dzieci w wieku od 9 do 11 lat

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Epiduo u młodszych pacjentów oceniono w badaniu klinicznym z udziałem 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów w wieku 11 lat, 33% w wieku 10 lat oraz 14% w wieku 9 lat) z trądzikiem pospolitym o umiarkowanym nasileniu (ocena 3 w skali IGA) i z obecnością co najmniej 20, ale nie więcej niż 100 wykwitów zapalnych i/lub niezapalnych na twarzy (w tym na nosie).²⁰

Wyniki badania potwierdziły, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Epiduo w tej młodszej populacji są zgodne z wynikami wcześniejszych badań przeprowadzonych u pacjentów w wieku od 12 lat i starszych. Znacząca poprawa w zakresie zmian zapalnych i niezapalnych była obserwowana już od pierwszego tygodnia leczenia.²¹

Właściwości farmakokinetyczne

Profil farmakokinetyczny produktu Epiduo jest podobny do profilu żelu zawierającego wyłącznie adapalen 0,1%. Badania farmakokinetyczne u pacjentów z trądzikiem, prowadzone przez 30 dni w warunkach maksymalnych (aplikacja 2 g żelu na dobę), wykazały bardzo niską ekspozycję ogólnoustrojową na adapalen.²²

Stężenie adapalenu w większości próbek osocza było poniżej granicy oznaczalności (0,1 ng/ml). Jedynie w pojedynczych próbkach wykryto niewielkie stężenia adapalenu (Cmax pomiędzy 0,1 a 0,2 ng/ml). Najwyższe AUC 0-24h adapalenu w grupie pacjentów leczonych żelem Epiduo wyniosło 1,99 ng.h/ml.²³

Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi badaniami klinicznymi, które wykazały minimalną ogólnoustrojową ekspozycję na adapalen po miejscowym zastosowaniu.²⁴

W przypadku nadtlenku benzoilu, po nałożeniu na skórę substancja ta charakteryzuje się niewielkim wchłanianiem przezskórnym i podlega całkowitej przemianie do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany z organizmu.²⁵

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne obejmujące badania farmakologiczne, badania toksyczności po wielokrotnym podaniu, badania genotoksyczności, fototoksyczności i kancerogenezy nie wykazały żadnych szczególnych zagrożeń dla człowieka związanych ze stosowaniem preparatu Epiduo.²⁶

W badaniach nad toksycznym wpływem adapalenu na reprodukcję u szczurów i królików, po podaniu doustnym w wysokich dawkach (25 mg/kg/dzień) obserwowano działanie teratogenne. Przy mniejszej ekspozycji systemowej (dawka 6 mg/kg/dzień podawana na skórę) odnotowano zmiany w liczbie żeber lub kręgów.²⁷

Badania preparatu Epiduo na zwierzętach, trwające do 13 tygodni, potwierdziły, że miejscowe podrażnienia są głównym problemem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nałożeniu produktu na skórę zwierząt była bardzo niska, co jest zgodne z danymi klinicznymi.²⁸

Nadtlenek benzoilu po nałożeniu na skórę jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, co ogranicza ekspozycję ogólnoustrojową. W badaniach na szczurach, którym podawano doustnie nadtlenek benzoilu w dawkach do 1000 mg/kg/dobę (5 ml/kg), nie wykazano działania teratogennego ani wpływu na rozrodczość przy dawkach do 500 mg/kg/dobę.²⁹

Badania toksyczności reprodukcyjnej z adapalenem podawanym doustnie szczurom nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia oraz późniejszą wydajność reprodukcyjną przy dawkach do 20 mg/kg/dobę.³⁰