Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna preparatu Efectin ER, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym z intensywnym metabolizmem, głównie do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średni okres półtrwania wenlafaksyny wynosi 5±2 godziny, natomiast dla ODV jest to 11±2 godziny. Stężenia stacjonarne obu związków osiągane są stosunkowo szybko, bo już w ciągu 3 dni regularnego, doustnego stosowania leku. W zakresie dawek terapeutycznych od 75 do 450 mg na dobę zarówno wenlafaksyna, jak i jej główny metabolit wykazują kinetykę liniową.¹

Parametry wchłaniania

Efektywność wchłaniania wenlafaksyny jest wysoka – co najmniej 92% pojedynczej dawki doustnej postaci o natychmiastowym uwalnianiu ulega absorpcji z przewodu pokarmowego. Całkowita biodostępność jest niższa i mieści się w zakresie 40-45%, co wynika z metabolizmu pierwszego przejścia. W przypadku preparatu Efectin ER w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenia w osoczu wenlafaksyny osiągane są po około 5,5 godziny, a dla ODV po 9 godzinach. Stanowi to istotną różnicę w porównaniu z formą o natychmiastowym uwalnianiu, gdzie maksymalne stężenia występują znacznie szybciej – odpowiednio po 2 i 3 godzinach. Warto podkreślić, że przy równoważnych dawkach dobowych, zarówno postać o natychmiastowym, jak i przedłużonym uwalnianiu charakteryzują się takim samym stopniem wchłaniania, pomimo różnic w jego dynamice. Istotną cechą z punktu widzenia stosowania leku jest brak wpływu pokarmu na biodostępność wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu.²

Dystrybucja w organizmie

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit ODV, charakteryzują się niskim stopniem wiązania z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych. Dla wenlafaksyny wiązanie to wynosi 27%, a dla ODV 30%. Taka charakterystyka może mieć znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami. Średnia objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 4,4±1,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.³

Metabolizm wenlafaksyny

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, gdzie zachodzi znaczący efekt pierwszego przejścia. Głównym szlakiem metabolicznym jest konwersja do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV), która zachodzi przy udziale izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450. Badania in vitro i in vivo wykazały również, że wenlafaksyna jest metabolizowana do mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny przy udziale izoenzymu CYP3A4. Istotną cechą farmakokinetyczną wenlafaksyny jest jej słabe działanie hamujące aktywność CYP2D6, przy jednoczesnym braku istotnego wpływu na aktywność innych ważnych izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4. Ta charakterystyka może mieć znaczenie przy ocenie potencjału interakcji lekowych.⁴

Eliminacja z organizmu

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Profil wydalania z moczem w ciągu 48 godzin przedstawia się następująco:

• 5% w postaci niezmienionej wenlafaksyny
• 29% w postaci niesprzężonej ODV
• 26% w postaci sprzężonej ODV
• 27% w postaci innych pobocznych nieaktywnych metabolitów

Łącznie stanowi to około 87% podanej dawki. Średni klirens wenlafaksyny w stanie stacjonarnym wynosi 1,3±0,6 l/h/kg, natomiast dla ODV jest to 0,4±0,2 l/h/kg.⁵

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Na podstawie badań farmakokinetycznych ustalono, że wiek i płeć pacjentów nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. Stanowi to ważną informację kliniczną, wskazującą na brak konieczności modyfikacji dawkowania wyłącznie na podstawie tych parametrów demograficznych.⁶

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Genetycznie uwarunkowany polimorfizm izoenzymu CYP2D6 ma wpływ na profil farmakokinetyczny wenlafaksyny. U osób z wolnym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 obserwuje się wyższe stężenia wenlafaksyny w osoczu w porównaniu z osobami intensywnie metabolizującymi. Jednak całkowita ekspozycja na substancję aktywną, mierzona jako suma wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla wenlafaksyny i ODV, jest podobna w obu grupach. Z tego powodu schemat leczenia wenlafaksyną może być taki sam zarówno u osób o intensywnym, jak i powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę wenlafaksyny. U pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh) i umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się wydłużenie okresów półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji tego narządu. Dodatkowo, po podaniu doustnym, klirens obu związków ulega zmniejszeniu. Należy podkreślić, że w tej grupie pacjentów występuje duża zmienność osobnicza parametrów farmakokinetycznych. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii w tej grupie chorych.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek, szczególnie te o ciężkim nasileniu, znacząco wpływają na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu. U pacjentów dializowanych obserwuje się:

• Wydłużenie okresu półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji o około 180%
• Zmniejszenie klirensu wenlafaksyny o około 57%
• Wydłużenie okresu półtrwania ODV w fazie eliminacji o około 142%
• Zmniejszenie klirensu ODV o około 56%

Te istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych uzasadniają konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób wymagających hemodializy.⁹