Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wenlafaksyna, jako lek wpływający na przekaźnictwo serotoninergiczne i noradrenergiczne, wchodzi w szereg istotnych klinicznie interakcji z innymi produktami leczniczymi, które należy uwzględnić w procesie terapeutycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis najważniejszych interakcji leku Efectin ER 150 oraz praktyczne zalecenia dotyczące ich postępowania klinicznego.¹

Interakcje z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO)

Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny z inhibitorami monoaminooksydazy stanowi szczególne ryzyko kliniczne i wymaga wdrożenia odpowiednich środków ostrożności. Interakcje te należy różnicować w zależności od typu IMAO:²

• Nieodwracalne, nieselektywne IMAO – jednoczesne stosowanie z wenlafaksyną jest bezwzględnie przeciwwskazane. Należy zachować okres wymywania wynoszący co najmniej 14 dni od zakończenia podawania nieodwracalnych, nieselektywnych IMAO przed rozpoczęciem terapii wenlafaksyną. Z kolei po zakończeniu leczenia wenlafaksyną, stosowanie tych IMAO można rozpocząć dopiero po upływie minimum 7 dni.³
• Odwracalne, selektywne inhibitory MAO-A (np. moklobemid) – jednoczesne stosowanie z wenlafaksyną jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Po zakończeniu leczenia odwracalnym IMAO okres wymywania przed rozpoczęciem terapii wenlafaksyną może być krótszy niż 14 dni, natomiast przed włączeniem odwracalnego IMAO po wenlafaksynie należy zachować co najmniej 7-dniową przerwę.⁴
• Odwracalne, nieselektywne inhibitory MAO (np. linezolid) – antybiotyk linezolid, będący słabym odwracalnym, nieselektywnym IMAO, nie powinien być podawany pacjentom leczonym wenlafaksyną.⁵

U pacjentów, u których nie zachowano odpowiednich okresów wymywania pomiędzy stosowaniem IMAO a wenlafaksyną, zaobserwowano ciężkie działania niepożądane, takie jak: drżenia mięśni, skurcze miokloniczne, obfite pocenie się, nudności, wymioty, nagłe zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy i hipertermię z objawami przypominającymi złośliwy zespół neuroleptyczny, drgawki oraz przypadki zgonów.⁶

Ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego

Podobnie jak w przypadku innych leków o działaniu serotoninergicznym, wenlafaksyna może powodować wystąpienie zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Ryzyko to znacząco wzrasta podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami wpływającymi na układ serotoninergiczny, takimi jak:⁷

• Tryptany (agoniści receptorów serotoninowych 5-HT1 stosowane w leczeniu migreny)
• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
• Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
• Pochodne amfetaminy
• Lit
• Sybutramina
• Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)
• Opioidy (w tym buprenorfina, fentanyl i jego odpowiedniki, tramadol, dekstrometorfan, tapentadol, petydyna, metadon i pentazocyna)
• Leki osłabiające metabolizm serotoniny (np. IMAO, błękit metylenowy)
• Prekursory serotoniny (np. suplementy tryptofanu)
• Leki przeciwpsychotyczne i inni antagoniści dopaminy

Jeśli leczenie skojarzone wenlafaksyną z SSRI, SNRI lub agonistą receptora serotoninowego jest klinicznie uzasadnione, należy dokładnie monitorować stan pacjenta, szczególnie w początkowym okresie terapii oraz po każdym zwiększeniu dawki. Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny z prekursorami serotoniny (np. suplementami tryptofanu) nie jest zalecane.⁸

Interakcje z substancjami oddziałującymi na OUN

Ryzyko jednoczesnego stosowania wenlafaksyny z innymi substancjami wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy nie zostało systematycznie ocenione. W związku z tym zaleca się szczególną ostrożność podczas takiego leczenia skojarzonego.⁹

Interakcje z alkoholem

Pacjenci leczeni wenlafaksyną powinni unikać spożywania alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia istotnych klinicznie interakcji. Jednoczesne stosowanie alkoholu i wenlafaksyny może prowadzić do:¹⁰

• Nasilenia działania depresyjnego na OUN – alkohol, działając synergistycznie z wenlafaksyną, może powodować nadmierne zahamowanie aktywności układu nerwowego, prowadząc do zwiększonej sedacji, zaburzeń koordynacji ruchowej i spowolnienia psychoruchowego
• Nasilenia istniejących zaburzeń psychicznych – alkohol może osłabiać działanie terapeutyczne wenlafaksyny i prowadzić do zaostrzenia objawów zaburzeń psychicznych
• Zwiększonego ryzyka działań niepożądanych – zwłaszcza związanych z układem sercowo-naczyniowym i neurologicznym
• Upośledzenia funkcji poznawczych i psychomotorycznych – co może zwiększać ryzyko wypadków i urazów

Ze względu na powyższe ryzyko, pacjenci powinni być wyraźnie poinformowani o konieczności całkowitej abstynencji alkoholowej w trakcie terapii wenlafaksyną.¹¹

Interakcje z produktami wydłużającymi odstęp QT

Podczas jednoczesnego stosowania wenlafaksyny z lekami wydłużającymi odstęp QT wzrasta ryzyko wydłużenia odstępu QTc i/lub wystąpienia groźnych arytmii komorowych (np. torsade de pointes). Należy unikać jednoczesnego podawania takich produktów.¹²

Do grup leków wydłużających odstęp QT, których jednoczesne stosowanie z wenlafaksyną należy szczególnie unikać, zaliczamy:¹³

• Leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid)
• Niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna)
• Niektóre antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)
• Niektóre leki przeciwhistaminowe
• Niektóre antybiotyki chinolonowe (np. moksyfloksacyna)

Należy pamiętać, że powyższa lista nie jest wyczerpująca. Należy unikać stosowania również innych produktów leczniczych o znanych właściwościach znacznego wydłużania odstępu QT.¹⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ inhibitorów enzymatycznych na działanie wenlafaksyny

Wenlafaksyna jest metabolizowana głównie przez enzymy cytochromu P450, dlatego inhibitory tych enzymów mogą wpływać na jej stężenie we krwi:¹⁵

• Inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna) – badania farmakokinetyczne z ketokonazolem wykazały znaczące zwiększenie wartości AUC wenlafaksyny (o 70% u osób o powolnym metabolizmie i o 21% u osób o intensywnym metabolizmie CYP2D6) oraz jej aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (o 33% i 23% odpowiednio). Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 i wenlafaksyny wymaga zatem zachowania ostrożności.¹⁶

Wpływ wenlafaksyny na działanie innych produktów leczniczych

Wenlafaksyna może oddziaływać na metabolizm i skuteczność innych leków poprzez wpływ na enzymy cytochromu P450:¹⁷

• Lit – jednoczesne stosowanie wenlafaksyny i litu zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego.¹⁸
• Diazepam – wenlafaksyna nie wpływa na farmakokinetykę i farmakodynamikę diazepamu oraz jego aktywnego metabolitu, demetylodiazepamu. Jednocześnie diazepam nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny. Nie jest znany charakter interakcji z innymi benzodiazepinami.¹⁹
• Imipramina – wenlafaksyna nie wpływa na farmakokinetykę imipraminy ani 2-hydroksyimipraminy, powoduje jednak zależne od dawki (75-150 mg/dobę) zwiększenie wartości AUC 2-hydroksydezypraminy o 2,5 do 4,5 razy. Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny i imipraminy wymaga szczególnej ostrożności.²⁰
• Haloperydol – badania farmakokinetyczne wykazały, że wenlafaksyna zmniejsza o 42% całkowity doustny klirens haloperydolu, zwiększa wartość AUC o 70% i Cmax o 88%, nie wpływając na okres półtrwania leku. Jednoczesne stosowanie obu leków wymaga uwzględnienia tych zmian parametrów farmakokinetycznych.²¹
• Rysperydon – wenlafaksyna zwiększa wartość AUC rysperydonu o 50%, jednak oddziałuje jedynie nieznacznie na profil farmakokinetyczny całkowitej aktywnej frakcji (rysperydon i 9-hydroksyrysperydon).²²
• Metoprolol – jednoczesne stosowanie wenlafaksyny i metoprololu powoduje zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu o około 30-40%, bez zmiany stężenia aktywnego metabolitu α-hydroksymetoprololu. Metoprolol nie wpływa na farmakokinetykę wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania tych leków u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.²³
• Indynawir – wenlafaksyna powoduje zmniejszenie wartości AUC o 28% oraz zmniejszenie wartości Cmax o 36% dla indynawiru. Indynawir nie wpływa na farmakokinetykę wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny.²⁴

Badania in vivo wykazały, że wenlafaksyna jest stosunkowo słabym inhibitorem enzymu CYP2D6 i nie hamuje aktywności enzymów CYP3A4 (alprazolam i karbamazepina), CYP1A2 (kofeina), CYP2C9 (tolbutamid) ani CYP2C19 (diazepam).²⁵

Doustne środki antykoncepcyjne

Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki nieplanowanych ciąż u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne równocześnie z wenlafaksyną. Nie ma jednak jednoznacznych dowodów, że ciąże te były wynikiem interakcji środków antykoncepcyjnych z wenlafaksyną. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono dotychczas badań interakcji wenlafaksyny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.²⁶

Tabela interakcji leku Efectin ER 150