Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Durogesic (fentanyl) podawany w postaci systemu transdermalnego może wchodzić w liczne interakcje z innymi substancjami leczniczymi, co może mieć istotne znaczenie kliniczne. Interakcje te można podzielić na farmakodynamiczne i farmakokinetyczne.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Durogesic może wchodzić w potencjalnie niebezpieczne interakcje z wieloma grupami leków wpływających na ośrodkowy układ nerwowy. Należy zwrócić szczególną uwagę na poniższe interakcje ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych.²

Leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy

Jednoczesne stosowanie Durogesicu z innymi lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy może prowadzić do nasilenia działania depresyjnego, powodując:³

• Depresję oddechową – potencjalnie zagrażającą życiu
• Niedociśnienie tętnicze – mogące prowadzić do wstrząsu
• Głęboką sedację – utratę przytomności
• Śpiączkę
• Zgon w przypadkach ciężkich interakcji

Do grupy leków o działaniu depresyjnym na OUN, które mogą wchodzić w interakcje z fentanylem, należą:⁴

• Benzodiazepiny i inne leki uspokajające lub nasenne
• Inne opioidy
• Leki do znieczulenia ogólnego
• Pochodne fenotiazyny
• Leki przeciwlękowe
• Leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym
• Gabapetynoidy (gabapentyna i pregabalina)
• Leki zmniejszające napięcie mięśniowe

Jednoczesne przepisywanie wyżej wymienionych leków i Durogesicu powinno być zarezerwowane wyłącznie dla pacjentów, u których nie ma możliwości alternatywnego leczenia. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania należy dokładnie monitorować stan pacjenta i dostosować dawkowanie.⁵

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

Jednoczesne stosowanie Durogesicu z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) nie jest zalecane. Interakcje między tymi grupami leków mają charakter nieprzewidywalny i mogą być bardzo poważne. Mogą one prowadzić do:⁶

• Nasilenia działania opioidów – w tym nasilenia działania przeciwbólowego i depresyjnego na układ oddechowy
• Nasilenia działania serotoninergicznego – prowadzącego do zespołu serotoninowego

Ze względu na ryzyko ciężkich i nieprzewidywalnych interakcji, Durogesicu nie należy stosować przed upływem 14 dni od zakończenia terapii IMAO.⁷

Leki serotoninergiczne

Jednoczesne stosowanie fentanylu z lekami o działaniu serotoninergicznym zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Do leków serotoninergicznych, które mogą wchodzić w interakcje z Durogesicem, należą:⁸

• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
• Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków z Durogesicem, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i dokładne monitorowanie pacjenta, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia i w trakcie dostosowywania dawki.⁹

Opioidy o mieszanym, agonistyczno-antagonistycznym mechanizmie działania

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Durogesicu z opioidami o mieszanym, agonistyczno-antagonistycznym mechanizmie działania. Do tej grupy należą:¹⁰

• Buprenorfina
• Nalbufina
• Pentazocyna

Leki te charakteryzują się wysokim powinowactwem do receptorów opioidowych przy względnie małej aktywności wewnętrznej. W konsekwencji mogą one:¹¹

• Częściowo antagonizować działanie przeciwbólowe fentanylu
• Wywoływać objawy zespołu odstawienia u pacjentów uzależnionych od opioidów

Interakcje farmakokinetyczne

Fentanyl jest lekiem o dużym klirensie, który jest szybko metabolizowany, głównie przez enzymy cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Interakcje farmakokinetyczne mogą prowadzić do zmiany stężenia fentanylu w osoczu, co może wpłynąć na skuteczność terapeutyczną i bezpieczeństwo leczenia.¹²

Inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)

Jednoczesne stosowanie Durogesicu z inhibitorami CYP3A4 może powodować zwiększenie stężenia fentanylu w osoczu, co może skutkować:¹³

• Zwiększeniem lub wydłużeniem działania terapeutycznego fentanylu
• Nasileniem działań niepożądanych
• Ciężką depresją ośrodka oddechowego, mogącą prowadzić do zgonu

Nasilenie interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest większe niż ze słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami. Zgłaszano przypadki ciężkiej depresji oddechowej po jednoczesnym podaniu inhibitorów CYP3A4 i przezskórnego fentanylu, w tym przypadek śmiertelny po zastosowaniu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4.¹⁴

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 i przezskórnego fentanylu, chyba że istnieje możliwość dokładnego monitorowania pacjenta.¹⁵

Przykładowe inhibitory CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie fentanylu:¹⁶

• Amiodaron
• Cymetydyna
• Klarytromycyna
• Diltiazem
• Erytromycyna
• Flukonazol
• Itrakonazol
• Ketokonazol
• Nefazodon
• Rytonawir
• Werapamil
• Worykonazol

Badania wykazały, że po jednoczesnym zastosowaniu inhibitorów CYP3A4 z krótko działającym fentanylem dożylnym, zmniejszenie klirensu fentanylu wynosiło zwykle ≤25%. Jednak przy zastosowaniu rytonawiru (silny inhibitor CYP3A4), klirens fentanylu zmniejszał się średnio o 67%.¹⁷

Należy zauważyć, że nasilenie interakcji inhibitorów CYP3A4 z długotrwale podawanym fentanylem przezskórnym może być większe niż przy podawaniu krótko działających postaci dożylnych.¹⁸

Induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)

Jednoczesne stosowanie Durogesicu z induktorami CYP3A4 może prowadzić do:¹⁹

• Zmniejszenia stężenia fentanylu w osoczu
• Zmniejszenia działania terapeutycznego

W przypadku jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 i Durogesicu należy zachować ostrożność. Może być konieczne zwiększenie dawki Durogesicu lub zmiana na inny lek przeciwbólowy.²⁰

Szczególną ostrożność należy zachować podczas odstawiania induktora CYP3A4. Działanie induktora zmniejsza się stopniowo, co może prowadzić do zwiększenia stężenia fentanylu w osoczu. Może to spowodować:²¹

• Zwiększenie lub wydłużenie działania terapeutycznego fentanylu
• Nasilenie działań niepożądanych
• Ciężką depresję oddechową

Przed odstawieniem induktora należy rozważyć zmniejszenie dawki fentanylu i uważnie obserwować pacjenta. Zaleca się kontynuowanie uważnej obserwacji stanu pacjenta do uzyskania stabilizacji działania leku.²²

Przykładowe induktory CYP3A4, które mogą zmniejszać stężenie fentanylu:²³

• Karbamazepina
• Fenobarbital
• Fenytoina
• Ryfampicyna

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu z Durogesicem stanowi szczególnie niebezpieczne połączenie. Alkohol działa depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i może znacząco nasilać działanie fentanylu, powodując:²⁴

• Nasilenie depresji oddechowej – z ryzykiem zatrzymania oddechu
• Znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego – mogące prowadzić do zapaści krążeniowej
• Nasiloną sedację – do utraty przytomności włącznie
• Zaburzenia koordynacji psychoruchowej
• Podwyższone ryzyko zgonu – z powodu addytywnego działania depresyjnego

Pacjentom stosującym Durogesic należy bezwzględnie odradzić spożywanie alkoholu w jakiejkolwiek postaci i ilości. Nawet niewielkie ilości alkoholu w połączeniu z fentanylem mogą prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych.²⁵

Tabela interakcji

Należy podkreślić, że badania interakcji lekowych z Durogesicem przeprowadzano głównie u pacjentów dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących interakcji u dzieci.²⁶