Właściwości farmakokinetyczne fentanylu w systemie transdermalnym Durogesic

Produkt Durogesic w postaci systemów transdermalnych zapewnia ciągłe dostarczanie fentanylu do krążenia systemowego przez okres 72 godzin. Mechanizm uwalniania jest złożony i oparty na specyficznych właściwościach farmakokinetycznych, które zostaną szczegółowo omówione poniżej.¹

Wchłanianie

Po aplikacji systemu transdermalnego Durogesic, fentanyl ulega wchłanianiu przez skórę, kumulując się początkowo w jej zewnętrznych warstwach, skąd następnie przedostaje się do krążenia systemowego. Proces ten odbywa się dzięki dwóm głównym mechanizmom: matrycy polimerowej oraz zjawisku dyfuzji fentanylu przez warstwy skóry. Uwalnianie substancji czynnej zachodzi dzięki gradientowi stężeń pomiędzy plastrem a mniejszym stężeniem w skórze, co zapewnia względnie stałą szybkość uwalniania. Biodostępność fentanylu po aplikacji systemu transdermalnego jest bardzo wysoka i wynosi średnio 92%.²

Po pierwszej aplikacji Durogesic stężenie fentanylu w surowicy zwiększa się stopniowo, osiągając stabilizację między 12 a 24 godziną. Następnie utrzymuje się na względnie stałym poziomie przez pozostałe 48 godzin, czyli do końca 72-godzinnego okresu aplikacji. Stan równowagi dynamicznej (steady state) stężenia fentanylu osiągany jest na koniec drugiej 72-godzinnej aplikacji i utrzymuje się podczas kolejnych aplikacji plastra o tej samej mocy. Warto podkreślić, że z powodu kumulacji fentanylu, wartości AUC i C_max w stanie stacjonarnym są przy regularnym dawkowaniu o około 40% większe niż po jednorazowym podaniu.³

Należy zwrócić uwagę na obserwowaną dużą zmienność osobniczą stężeń fentanylu w osoczu. Wynika to z indywidualnych różnic w przepuszczalności skóry oraz procesach eliminacji fentanylu z organizmu. Model farmakokinetyczny wskazuje, że wcześniejsza wymiana plastra (po 24 godzinach zamiast zalecanych 72 godzin) może skutkować wzrostem stężenia fentanylu w surowicy o średnio 14% (zakres 0-26%).⁴

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę fentanylu stosowanego przezskórnie jest temperatura skóry. Jej podwyższenie może prowadzić do zwiększenia stężenia fentanylu w osoczu. Wykazano, że przyłożenie źródła ciepła (poduszki elektrycznej ustawionej na małą moc) w miejscu aplikacji plastra przez pierwsze 10 godzin zwiększyło średnią wartość AUC fentanylu o 2,2 razy, a średnie stężenie na końcu okresu podgrzewania wzrosło o 61%.⁵

Dystrybucja

Po wchłonięciu do krążenia systemowego, fentanyl ulega szybkiej dystrybucji do różnych tkanek i narządów. Świadczy o tym duża objętość dystrybucji wynosząca od 3 do 10 l/kg po podaniu dożylnym. Substancja czynna kumuluje się w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej, skąd następnie jest powoli uwalniana do krwi.⁶

Fentanyl charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. U pacjentów nowotworowych leczonych transdermalnym fentanylem wiązanie z białkami wynosi około 95% (zakres 77-100%). Substancja czynna wykazuje zdolność do przekraczania bariery krew-mózg, przenika przez łożysko oraz jest wydzielana do mleka matki.⁷

Metabolizm

Fentanyl jest substancją o dużym klirensie, która podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi, głównie w wątrobie przy udziale enzymów cytochromu P450, a dokładnie izoformy CYP3A4. Głównym metabolitem jest norfentanyl, który podobnie jak inne metabolity fentanylu nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁸

Istotną cechą transdermalnej drogi podania jest brak metabolizmu skórnego fentanylu. Potwierdzają to zarówno analizy przeprowadzone na ludzkich keratynocytach, jak i badania kliniczne. Wykazano, że 92% dawki dostarczonej przez system transdermalny pojawia się w krążeniu ustrojowym w formie niezmienionego fentanylu.⁹

Eliminacja

Po 72-godzinnej aplikacji systemu transdermalnego, średni okres półtrwania fentanylu wynosi 20-27 godzin. Jest to wartość 2-3 razy dłuższa niż po podaniu dożylnym, co wynika z ciągłego wchłaniania substancji czynnej ze skóry.¹⁰

Całkowity klirens fentanylu po podaniu dożylnym wynosi zwykle od 34 do 66 l/h, zgodnie z wynikami badań klinicznych. Fentanyl jest wydalany głównie przez nerki – około 75% dawki pojawia się w moczu w ciągu 72 godzin od podania dożylnego, przy czym większość w postaci metabolitów, a mniej niż 10% w formie niezmienionej. Około 9% dawki jest wydalane z kałem.¹¹

Liniowość farmakokinetyczna

Stężenia fentanylu osiągane w surowicy są proporcjonalne do wielkości zastosowanego plastra Durogesic, co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku. Wielokrotna aplikacja systemów transdermalnych nie zmienia farmakokinetyki fentanylu.¹²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Istnieje znacząca zmienność osobnicza w farmakokinetyce fentanylu, która przekłada się na różnice w stężeniach leku, efektach terapeutycznych, działaniach niepożądanych oraz tolerancji na opioidy u poszczególnych pacjentów. Minimalne skuteczne stężenie fentanylu zależy od nasilenia bólu oraz wcześniejszego stosowania opioidów. Co istotne, zarówno minimalne skuteczne stężenie, jak i stężenie toksyczne zwiększają się wraz z rozwojem tolerancji.¹³

Ze względu na powyższe czynniki nie można określić uniwersalnego, optymalnego zakresu stężeń fentanylu. Dostosowanie dawki musi odbywać się indywidualnie, w oparciu o odpowiedź kliniczną pacjenta i poziom tolerancji. Należy pamiętać o opóźnieniu działania wynoszącym od 12 do 24 godzin, jakie występuje po przyklejeniu pierwszego plastra lub po zwiększeniu dawki.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie badań fentanylu podawanego dożylnie stwierdzono, że pacjenci w podeszłym wieku mogą charakteryzować się zmniejszonym klirensem leku, wydłużonym okresem półtrwania oraz zwiększoną wrażliwością na działanie fentanylu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Badania farmakokinetyczne z produktem Durogesic przeprowadzone u zdrowych osób starszych nie wykazały jednak znaczących różnic w porównaniu z młodszymi osobami, choć zaobserwowano tendencję do niższych stężeń szczytowych w surowicy oraz wydłużenia średniego okresu półtrwania do około 34 godzin.¹⁵

Ze względu na możliwość zwiększonej wrażliwości na działanie leku, pacjenci starsi powinni być uważnie monitorowani pod kątem wystąpienia objawów toksyczności fentanylu, a w razie konieczności należy rozważyć redukcję dawki.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu jest prawdopodobnie ograniczony, ponieważ wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej stanowi mniej niż 10%, a nie zidentyfikowano aktywnych metabolitów wydalanych przez nerki. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów, ponieważ nie przeprowadzono szczegółowych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagają szczególnej uwagi i monitorowania pod kątem objawów toksyczności fentanylu. W razie konieczności należy rozważyć redukcję dawki produktu Durogesic. Dane uzyskane od osób z marskością wątroby oraz symulacje komputerowe dla pacjentów z różnym nasileniem zaburzeń czynności wątroby wskazują na możliwość zwiększenia stężeń fentanylu i zmniejszenia jego klirensu w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby.¹⁸

Symulacje farmakokinetyczne sugerują, że AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów z chorobą wątroby stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh (punktacja Child-Pugh = 8) może być około 1,36 razy większe w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stopień A; punktacja Child-Pugh = 5,5). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg Child-Pugh; punktacja Child-Pugh = 12), wyniki wskazują na znaczącą kumulację fentanylu przy każdej aplikacji systemu transdermalnego, co prowadzi do około 3,72 razy większego AUC w stanie stacjonarnym.¹⁹

Dzieci

Farmakokinetyka fentanylu została przebadana u ponad 250 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 17 lat, którzy stosowali plastry fentanylu w dawkach od 12 do 300 µg/h. Po dostosowaniu do masy ciała zaobserwowano istotne różnice w klirensie (l/h/kg) pomiędzy różnymi grupami wiekowymi dzieci:²⁰

• U dzieci w wieku 2-5 lat klirens jest o około 80% większy w porównaniu z dziećmi w wieku 11-16 lat²¹
• U dzieci w wieku 6-10 lat klirens jest o około 25% większy w porównaniu z dziećmi w wieku 11-16 lat²²
• U dzieci w wieku 11-16 lat klirens jest porównywalny z klirensem obserwowanym u dorosłych²³

Powyższe różnice w farmakokinetyce fentanylu u dzieci zostały uwzględnione podczas ustalania zaleceń dawkowania w tej grupie wiekowej.²⁴

¹ Najmniejszą moc określa się jako 12 µg/h (choć rzeczywista dawka wynosi 12,5 µg/h) w celu odróżnienia jej od dawki 125 µg/h, którą można zalecić przy zastosowaniu kilku plastrów.²⁵