Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dironorm 20 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dironorm

W przypadku produktu leczniczego Dironorm (skojarzenie lizynoprylu i amlodypiny) nie przeprowadzono dedykowanych badań nieklinicznych. Dostępne dane przedkliniczne dotyczą poszczególnych składników aktywnych występujących w produkcie leczniczym.¹

Dane przedkliniczne dotyczące lizynoprylu

Klasyczne badania przedkliniczne przeprowadzone dla lizynoprylu, w tym badania bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.²

Analizując jednak dane grupowe dla inhibitorów konwertazy angiotensyny wykazano, że leki z tej grupy mogą wywierać szkodliwy wpływ na płód, szczególnie w późnej fazie jego rozwoju. Do obserwowanych efektów należą:³

• Obumarcie płodu – związane z zahamowaniem funkcji układu renina-angiotensyna-aldosteron
• Wady wrodzone – w szczególności dotyczące struktur czaszki
• Toksyczność płodowa – manifestująca się różnymi zaburzeniami rozwojowymi
• Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu – związane z niedokrwieniem płodu
• Przetrwały przewód tętniczy – zaburzenie funkcji układu krążenia płodu

Mechanizm tych zaburzeń rozwojowych ma prawdopodobnie złożony charakter i jest spowodowany:⁴

1. Bezpośrednim wpływem inhibitorów ACE na układ renina-angiotensyna-aldosteron płodu
2. Niedokrwieniem płodu wynikającym z:
   • Niedociśnienia tętniczego u matki
   • Zmniejszonego przepływu krwi między łożyskiem a płodem
   • Zmniejszonego zaopatrzenia płodu w tlen i/lub składniki odżywcze

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Wpływ na rozród i płodność

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na modelach zwierzęcych (szczury i myszy) wykazały następujące zmiany przy zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała):⁵

• Opóźnienie porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

W badaniach oceniających wpływ amlodypiny na płodność u szczurów, przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała), nie stwierdzono negatywnego wpływu na zdolności rozrodcze. Badanie to prowadzono podając lek samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁶

W innym badaniu obejmującym samce szczurów, którym podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez okres 30 dni, zaobserwowano następujące zmiany:⁷

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Potencjał rakotwórczy i mutagenny amlodypiny

Przeprowadzono długoterminowe (2-letnie) badania karcynogenności u szczurów i myszy, którym podawano amlodypinę w karmie w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań nie wykazały potencjału rakotwórczego amlodypiny.⁸

Warto podkreślić, że w przypadku myszy największa stosowana dawka była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała), natomiast u szczurów dawka ta była dwukrotnie większa. W obu przypadkach były to dawki zbliżone do maksymalnych tolerowanych przez te gatunki zwierząt.⁹

Badania oceniające potencjał mutagenny amlodypiny nie wykazały działań mutagennych zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁰

* Dane przeliczeniowe oparto na masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹¹