Właściwości farmakodynamiczne
Dironorm 20 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Dironorm

Dironorm jest złożonym produktem leczniczym zawierającym dwie aktywne substancje: lizynopryl i amlodypinę. Należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB03). Produkt występuje w trzech wersjach dawkowania: 10 mg + 5 mg, 20 mg + 10 mg oraz 20 mg + 5 mg (lizynopryl + amlodypina).¹

Mechanizm działania lizynoprylu

Lizynopryl jest inhibitorem peptydylo-dipeptydazy, który hamuje enzym konwertujący angiotensynę (ACE). Enzym ten odpowiada za przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II – peptydu powodującego zwężenie naczyń krwionośnych. Ponadto angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Poprzez zahamowanie ACE dochodzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II, co skutkuje rozszerzeniem naczyń tętniczych oraz zmniejszeniem wydzielania aldosteronu. Ten ostatni efekt może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy.²

Hipotensyjny mechanizm działania lizynoprylu opiera się głównie na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, jednak wykazuje on również działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym. Ważnym aspektem jest fakt, że ACE jest identyczny z kininazą II – enzymem odpowiedzialnym za rozpad bradykininy. Nadal niewyjaśnione pozostaje czy zwiększone stężenie bradykininy, silnego peptydu rozszerzającego naczynia, ma wpływ na leczniczy efekt lizynoprylu.³

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest antagonistą wapnia należącym do grupy dihydropirydyny. Działa jako powolny inhibitor kanału wapniowego, hamując przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń. Jej działanie hipotensyjne wynika z bezpośredniego działania rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń.⁴

W przypadku dusznicy bolesnej, amlodypina zmniejsza całkowite obciążenie niedokrwienne poprzez dwa mechanizmy:⁵

• Rozszerzanie tętniczek obwodowych, co obniża całkowity opór obwodowy (afterload). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje niezmieniona, działanie to zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen.⁶
• Rozszerzanie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach niedokrwienia, jak i prawidłowo ukrwionych. To rozszerzenie naczyń wieńcowych zwiększa dopływ tlenu do mięśnia serca, szczególnie u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (angina Prinzmetala).⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne dotyczące lizynoprylu

W badaniach klinicznych lizynopryl wykazał istotną skuteczność w leczeniu niewydolności serca. W badaniu z udziałem 3164 pacjentów (mediana okresu obserwacji: 46 miesięcy), porównano stosowanie dużej dawki (32,5 mg lub 35 mg raz na dobę) i małej dawki (2,5 mg lub 5 mg raz na dobę) lizynoprylu. Wykazano, że stosowanie dużej dawki lizynoprylu powodowało:⁸

• Zmniejszenie ryzyka dla złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z dowolnej przyczyny i hospitalizację z dowolnej przyczyny o 12% (p = 0,002)
• Zmniejszenie ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny i hospitalizacji związanej z układem sercowo-naczyniowym o 8% (p = 0,036)
• Zaobserwowano zmniejszenie ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny (8%; p=0,128) oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (10%; p=0,073)
• W analizie post-hoc wykazano, że liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów leczonych dużą dawką była zmniejszona o 24% (p=0,002) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi małą dawkę⁹

Korzyści w zakresie poprawy objawów były podobne u pacjentów przyjmujących dużą i małą dawkę lizynoprylu. Ogólne profile zdarzeń niepożądanych dla pacjentów leczonych dużą lub małą dawką lizynoprylu były podobne, zarówno w rodzaju jak i w ilości. Zdarzenia możliwe do przewidzenia, wynikające z blokowania ACE, takie jak niedociśnienie tętnicze lub zaburzenia czynności nerek, były łatwe do opanowania i rzadko prowadziły do zaprzestania leczenia. U pacjentów stosujących dużą dawkę lizynoprylu kaszel występował z mniejszą częstością niż u pacjentów przyjmujących małą dawkę.¹⁰

W badaniu GISSI-3, z wykorzystaniem układu czynnikowego 2 x 2, porównano działanie lizynoprylu oraz triazotanu glicerolu podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu przez 6 tygodni u 19 394 pacjentów, którzy otrzymywali lek w ciągu 24 godzin od ostrego zawału mięśnia sercowego. Lizynopryl powodował statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności, wynoszące 11% względem grupy kontrolnej (p=0,03). W przypadku triazotanu glicerolu zmniejszenie ryzyka nie było znaczące, ale leczenie skojarzone lizynoprylem i triazotanem glicerolu powodowało znaczne zmniejszenie ryzyka śmiertelności, wynoszące 17% względem grupy kontrolnej (p=0,02).¹¹

W podgrupach osób w podeszłym wieku (wiek >70 lat) oraz kobiet, zdefiniowanych uprzednio jako pacjenci narażeni na duże ryzyko śmiertelności, obserwowano znaczną korzyść w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, który stanowiły śmiertelność ogółem i zaburzenia czynności serca. Po 6 miesiącach także obserwowano znaczne korzyści w odniesieniu do złożonego punktu końcowego dla wszystkich pacjentów, jak również podgrup dużego ryzyka u osób leczonych lizynoprylem lub lizynoprylem i triazotanem glicerolu przez 6 tygodni, co wskazuje na profilaktyczne działanie lizynoprylu.^{70 lat) oraz kobiet, zdefiniowanych uprzednio jako pacjenci narażeni na duże ryzyko śmiertelności, obserwowano znaczną korzyść w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, który stanowiły śmiertelność ogółem i zaburzenia czynności serca. Po 6 miesiącach także obserwowano znaczne korzyści w odniesieniu do złożonego punktu końcowego dla wszystkich pacjentów, jak również podgrup dużego ryzyka u osób leczonych lizynoprylem lub lizynoprylem i triazotanem glicerolu przez 6 tygodni, co wskazuje na profilaktyczne działanie lizynoprylu.”>12}

Jak w przypadku każdego leku rozszerzającego naczynia, leczenie lizynoprylem powodowało zwiększenie częstości występowania niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek, jednak nie wiązało się to z proporcjonalnym zwiększeniem śmiertelności.¹³

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównano lizynopryl z antagonistą wapnia u 335 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z początkową nefropatią charakteryzowaną przez mikroalbuminurię. Lizynopryl podawany w dawce 10 mg do 20 mg na dobę przez 12 miesięcy powodował:¹⁴

• Zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 13/10 mm Hg
• Zmniejszenie wydalania albumin z moczem o 40%

W porównaniu z antagonistą wapnia, który wywoływał podobne obniżenie ciśnienia tętniczego, u osób leczonych lizynoprylem stwierdzono znaczne zmniejszenie wydalania albumin z moczem. To dowodzi, że hamowanie ACE przez lizynopryl powoduje zmniejszenie mikroalbuminurii nie tylko poprzez działanie hipotensyjne, ale również w wyniku bezpośredniego wpływu na tkankę nerek.¹⁵

Ważną obserwacją jest również fakt, że leczenie lizynoprylem nie wpływa na kontrolę glikemii, co udowodniono poprzez brak znaczącego wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c).¹⁶

Badania dotyczące jednoczesnego stosowania leków działających na układ renina-angiotensyna

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁷

• Badanie ONTARGET – obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.¹⁸
• Badanie VA NEPHRON-D – przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.¹⁹

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁰

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, odnotowywano częściej w grupie otrzymującej aliskiren.²²

Badania lizynoprylu u dzieci i młodzieży

W badaniu klinicznym z udziałem 115 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym, zastosowano następujące dawkowanie:²³

• pacjenci o masie ciała <50 kg: 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg lizynoprylu raz na dobę
• pacjenci o masie ciała ≥50 kg: 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg lizynoprylu raz na dobę²⁴

Pod koniec 2. tygodnia lizynopryl podawany raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze podczas najmniejszego stężenia w osoczu w sposób zależny od dawki, z trwałą skutecznością przeciwnadciśnieniową po podaniu dawek większych niż 1,25 mg.²⁵

Działanie to potwierdzono w fazie odstawienia, w której wartość ciśnienia rozkurczowego zwiększyła się o dodatkowe 9 mmHg u pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu z pacjentami, którzy zostali losowo przydzieleni do kontynuacji leczenia średnimi i dużymi dawkami lizynoprylu. Zależne od dawki przeciwnadciśnieniowe działanie lizynoprylu było zgodne wśród kilku podgrup demograficznych: wiek, skala Tannera, płeć i rasa.²⁶

Badania kliniczne dotyczące amlodypiny

Amlodypina wykazuje skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego i choroby niedokrwiennej serca. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie leku raz na dobę powoduje klinicznie znamienne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przez cały 24-godzinny okres obserwacji. Z uwagi na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego.²⁷

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca podanie amlodypiny w jednej dawce dobowej wykazało następujące efekty:²⁸

• Wydłużenie całkowitego czasu wysiłku fizycznego
• Wydłużenie czasu do wystąpienia bólu wieńcowego
• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm w EKG wysiłkowym
• Zmniejszenie częstości występowania ataków dusznicy
• Zmniejszenie liczby stosowanych tabletek nitrogliceryny

Nie stwierdzono, by amlodypina powodowała niekorzystne efekty metaboliczne czy zmieniała profil lipidowy osocza. Może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²⁹

Amlodypina w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe u chorych z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego chorych określonego poprzez zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego, frakcję wyrzutową lewej komory oraz objawy kliniczne.³⁰

W badaniu kontrolowanym przeprowadzonym z użyciem placebo (PRAISE) u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami konwertazy angiotensyny wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększa umieralności ani łącznie chorobowości i umieralności pacjentów z niewydolnością serca.³¹

W dalszej obserwacji, w długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (PRAISE-2) oceniano stosowanie amlodypiny u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I), glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. Wykazano, że amlodypina nie miała wpływu na śmiertelność ogólną lub śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednak w tej samej grupie pacjentów stosowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku płuc.³²

Badanie ALLHAT

Badanie ALLHAT (Leczenie hipotensyjne i obniżające stężenie lipidów w celu zapobiegania występowaniu zawałów serca) było randomizowanym, kontrolowanym badaniem porównującym nowe metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) jako leczenie pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę) w łagodnym lub umiarkowanie nasilonym nadciśnieniu tętniczym.³³

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka choroby wieńcowej:³⁴

• Przebyty zawał serca lub udar mózgu (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• Wywiad dotyczący innego epizodu związanego z miażdżycą tętnic (choroba sercowo-naczyniowa) – 51,5% pacjentów
• Cukrzyca typu 2 – 36,1% pacjentów
• Stężenie HDL-C <35 mg/dl – 11,6% pacjentów
• Przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie – 20,9% pacjentów
• Palenie papierosów – 21,9% pacjentów<sup data-drug="Dironorm" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="przebyty zawał serca lub udar mózgu (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub wywiad dotyczący innego epizodu związanego z miażdżycą tętnic (choroba sercowo-naczyniowa) (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie HDL-C 35

Pierwotnym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego pomiędzy leczeniem z zastosowaniem amlodypiny i chlortalidonu: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65.³⁶

Spośród drugorzędowych punktów końcowych badania, częstość występowania niewydolności serca (część złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była znacząco większa u pacjentów w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu do grupy leczonej chlorotalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI (1,25 – 1,52), p < 0,001). Natomiast nie obserwowano różnic w śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę) pomiędzy grupami, w których stosowano amlodypinę i chlortalidon: RR 0,96 95%, CI [0,89-1,02], p=0,20.<sup data-drug="Dironorm" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród drugorzędowych punktów końcowych badania, częstość występowania niewydolności serca (część złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była znacząco większa u pacjentów w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu do grupy leczonej chlorotalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI (1,25 – 1,52), p 37

Amlodypina u dzieci i młodzieży

W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat, przeważnie z wtórnym nadciśnieniem tętniczym, porównanie amlodypiny w dawce 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obie dawki zmniejszały ciśnienie skurczowe znacząco bardziej niż placebo. Różnica pomiędzy tymi dwiema dawkami nie była statystycznie istotna.³⁸