Właściwości farmakokinetyczne leku Dipperam

Lek Dipperam, zawierający kombinację amlodypiny i walsartanu, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które są istotne dla zrozumienia jego działania w organizmie. Obie substancje czynne wykazują liniową farmakokinetykę, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia leku we krwi wraz ze zwiększeniem dawki.¹

Farmakokinetyka produktu złożonego

Po doustnym podaniu produktu Dipperam, maksymalne stężenie składników aktywnych w osoczu osiągane jest w różnym czasie – walsartan osiąga szczyt stężenia po około 3 godzinach, natomiast amlodypina po 6-8 godzinach. Co istotne, zarówno szybkość jak i stopień wchłaniania produktu złożonego są porównywalne z biodostępnością obu substancji czynnych, gdy są one podawane jako oddzielne preparaty.²

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie

Amlodypina podana doustnie jako pojedynczy składnik w dawkach terapeutycznych osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 6-12 godzinach. Bezwzględna biodostępność tej substancji mieści się w zakresie 64-80%. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny, co pozwala na elastyczne dawkowanie leku względem posiłków.³

Dystrybucja

Amlodypina charakteryzuje się stosunkowo dużą objętością dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że znaczna część amlodypiny znajdującej się we krwi (około 97,5%) wiąże się z białkami osocza, co może mieć znaczenie przy ocenie potencjalnych interakcji lekowych.⁴

Metabolizm

Amlodypina podlega intensywnemu procesowi metabolizmu w wątrobie, gdzie około 90% substancji jest przekształcane do nieczynnych metabolitów. Ten wysoki stopień metabolizmu wątrobowego ma istotne znaczenie przy ocenie stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁵

Eliminacja

Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega w sposób dwufazowy. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest długi i wynosi około 30-50 godzin, co ma znaczenie dla ustalania schematu dawkowania. Stan równowagi dynamicznej w osoczu osiągany jest po 7-8 dniach regularnego przyjmowania leku. Z organizmu usuwane jest 10% substancji macierzystej oraz 60% metabolitów, które wydalane są przez nerki.⁶

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym walsartanu jako pojedynczego składnika, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko, po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%, co jest wartością niższą w porównaniu z amlodypiną. Istotny jest wpływ pokarmu na farmakokinetykę walsartanu – pokarm zmniejsza całkowite narażenie (mierzone jako AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże po około 8 godzinach od podania stężenie walsartanu w osoczu jest podobne niezależnie od tego, czy lek był przyjęty na czczo czy po posiłku. Co ważne, to zmniejszenie wartości AUC nie przekłada się na klinicznie istotne osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać zarówno z pokarmem, jak i bez.⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że substancja ta nie podlega znacznej dystrybucji do tkanek. Podobnie jak amlodypina, walsartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina surowicy.⁸

Metabolizm

W przeciwieństwie do amlodypiny, walsartan nie podlega intensywnemu metabolizmowi. Zaledwie około 20% podanej dawki jest przekształcane w metabolity. W osoczu zidentyfikowano małe stężenia hydroksymetabolitu (mniej niż 10% AUC walsartanu), który nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁹

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z okresem półtrwania w fazie alfa krótszym niż 1 godzina oraz okresem półtrwania w fazie beta wynoszącym około 9 godzin. Eliminacja walsartanu zachodzi głównie z kałem (około 83% dawki) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13% dawki), przy czym lek wydalany jest głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h, co stanowi około 30% klirensu całkowitego. Okres półtrwania walsartanu jest stosunkowo krótki i wynosi 6 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu Dipperam u pacjentów poniżej 18. roku życia, co należy uwzględnić przy rozważaniu zastosowania tego leku w populacji pediatrycznej.¹¹

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny do obserwowanego u pacjentów młodszych. Jednak klirens amlodypiny u osób starszych ma tendencję do zmniejszania się, co prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) oraz wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. W przypadku walsartanu, średnie ogólnoustrojowe AUC jest większe o 70% u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Z tego względu podczas zwiększania dawki leku Dipperam u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę amlodypiny. Jest to zgodne z oczekiwaniami, ponieważ amlodypina jest metabolizowana głównie w wątrobie. W przypadku walsartanu, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, również nie zaobserwowano korelacji między czynnością nerek a całkowitym narażeniem na tę substancję. Niemniej jednak, przy stosowaniu leku Dipperam u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy zachować odpowiednią ostrożność kliniczną.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U tych pacjentów klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC o około 40-60%. W przypadku walsartanu, u pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, narażenie (mierzone jako AUC) jest dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników dobranych pod względem wieku, płci i masy ciała. Z uwagi na powyższe dane, przy stosowaniu leku Dipperam u pacjentów z chorobą wątroby należy zachować szczególną ostrożność i rozważyć odpowiednią modyfikację dawkowania.¹⁴