Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dipperam 10 mg + 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dipperam

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Dipperam, zawierającego połączenie amlodypiny i walsartanu, uzyskane na podstawie badań na zwierzętach laboratoryjnych oraz poszczególnych substancji czynnych.¹

Badania skojarzenia amlodypiny z walsartanem

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka u samców przy narażeniu około 1,9-krotnie (walsartan) i 2,6-krotnie (amlodypina) większym od dawki klinicznej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny. Przy wyższych poziomach narażenia stwierdzono owrzodzenia i nadżerki błony śluzowej żołądka zarówno u samic, jak i u samców. Podobne zmiany obserwowano również w grupach otrzymujących sam walsartan (przy narażeniu 8,5-11 razy większym niż po podaniu klinicznej dawki 160 mg).²

Przy narażeniu 8-13-krotnie (walsartan) i 7-8-krotnie (amlodypina) większym niż dawki kliniczne 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny obserwowano nefrotoksyczność przejawiającą się jako:

• zwiększenie częstości i nasilenia bazofilii/szkliwienia – zmian wskazujących na uszkodzenie struktur nerkowych
• rozszerzenie kanalików nerkowych i obecność wałeczków nerkowych – świadczące o zaburzeniach przepływu moczu
• śródmiąższowe zapalenie limfocytarne – wskazujące na odpowiedź immunologiczną
• przerost błony środkowej tętniczek – świadczący o zmianach naczyniowych w obrębie nerek

Podobne zmiany odnotowano także po podaniu samego walsartanu (przy narażeniu 8,5-11-krotnie większym niż po podaniu dawki klinicznej 160 mg).³

Teratogenność skojarzenia amlodypiny z walsartanem

W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów, przy narażeniu około 12-krotnie (walsartan) i 10-krotnie (amlodypina) większym od dawki klinicznej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny, odnotowano:

• zwiększoną częstość rozszerzenia moczowodów
• zaburzenia dotyczące segmentów mostka
• zaburzenia kostnienia paliczków kończyn przednich

Rozszerzenie moczowodów obserwowano również w grupie otrzymującej sam walsartan (narażenie 12-krotnie większe od dawki klinicznej 160 mg). W badaniach stwierdzono jedynie niewielkie objawy toksyczności u matek (umiarkowane zmniejszenie masy ciała). Maksymalna dawka niewywołująca obserwowalnych zaburzeń rozwojowych wynosiła 3-krotność (walsartan) i 4-krotność (amlodypina) dawki stosowanej klinicznie (na podstawie AUC).⁴

Badania nie wykazały działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego poszczególnych składników produktu Dipperam.⁵

Amlodypina – dane przedkliniczne

Wpływ na reprodukcję

Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.⁶

Wpływ na płodność

Badania na szczurach nie wykazały wpływu na płodność przy podawaniu amlodypiny w dawce do 10 mg/kg mc./dobę (8-krotnie większej w przeliczeniu na mg/m² pc. od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁷

W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), stwierdzono:

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości nasienia
• zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Powyższe zmiany wskazują na potencjalny wpływ amlodypiny na funkcje reprodukcyjne u samców.⁸

Rakotwórczość i mutageneza

Długoterminowe badania (2-letnie) karmienia myszy i szczurów dietą zawierającą amlodypinę w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę nie wykazały działania rakotwórczego. Największa badana dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.⁹

Badania mutagenności nie wykazały działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹⁰

Walsartan – dane przedkliniczne

Dane niekliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla ludzi.¹¹

Wpływ na reprodukcję

U szczurów, dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę), podawane w ostatnich dniach ciąży i w okresie laktacji powodowały:

• zmniejszenie przeżywalności potomstwa
• zmniejszenie przyrostu masy ciała
• opóźnienie rozwoju (oddzielenie małżowiny usznej i otwarcie kanału słuchowego)

Dawki te (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m² pc. (w obliczeniach przyjęto podanie doustne dawki 320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).¹²

Toksyczność narządowa

W badaniach nieklinicznych bezpieczeństwa, duże dawki walsartanu (200-600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów:

• zmiany w parametrach czerwonokrwinkowych:
  1. obniżenie liczby erytrocytów
  2. zmniejszenie stężenia hemoglobiny
  3. obniżenie wartości hematokrytu
• zmiany w hemodynamice nerek – nieznaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców

Dawki te (200-600 mg/kg mc./dobę) są około 6-18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m² pc. (w obliczeniach przyjęto podanie doustne dawki 320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).¹³

U małp marmozet, przy zastosowaniu porównywalnych dawek, obserwowano podobne, ale cięższe zmiany, zwłaszcza w nerkach, które rozwinęły się w nefropatię, w tym ze zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi.¹⁴

U obu badanych gatunków zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie zmiany były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. Przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego najprawdopodobniej nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹⁵