Właściwości farmakodynamiczne leku Dipperam

Produkt leczniczy Dipperam należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna; preparatów złożonych zawierających antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia (kod ATC: C09DB01). Lek zawiera dwie substancje o działaniu przeciwnadciśnieniowym, które charakteryzują się uzupełniającymi się mechanizmami kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym: amlodypinę (należącą do grupy antagonistów wapnia) oraz walsartan (należący do grupy antagonistów angiotensyny II). Skojarzenie tych substancji wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy ze składników zastosowany w monoterapii.¹

Działanie skojarzone amlodypiny z walsartanem

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu prowadzi do zależnego od dawki addytywnego obniżenia ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych. Efekt przeciwnadciśnieniowy pojedynczej dawki leku złożonego utrzymuje się przez pełną dobę (24 godziny).²

Badania kliniczne z produktem Dipperam

Badania kontrolowane placebo przeprowadzono z udziałem ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Do badań włączono dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego, niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i <110 mmHg). Z badania wykluczono pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym z niewydolnością serca, cukrzycą typu I, źle kontrolowaną cukrzycą typu II oraz po przebytym w ciągu roku przed badaniem zawale mięśnia sercowego lub udarze mózgu.<sup data-drug="Dipperam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dwóch badaniach kontrolowanych placebo ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymywało raz na dobę produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan. Do badania włączono pacjentów dorosłych z łagodnym do umiarkowanego, niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i 3

Badania z aktywną kontrolą u pacjentów niereagujących na monoterapię dostarczyły dodatkowych danych klinicznych. W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym substancją czynną, wykazano normalizację ciśnienia tętniczego (rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej mierzone podczas najmniejszego stężenia leku <90 mmHg) u:

• 75% pacjentów otrzymujących amlodypinę+walsartan w dawce 10 mg+160 mg
• 62% pacjentów leczonych amlodypiną+walsartanem w dawce 5 mg+160 mg

w porównaniu z 53% pacjentów kontynuujących monoterapię walsartanem w dawce 160 mg.<sup data-drug="Dipperam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym substancją czynną badaniu z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych, wykazano normalizację ciśnienia tętniczego (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej mierzone podczas najmniejszego stężenia leku 4

Dodanie amlodypiny do schematu leczenia przyniosło dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia:

• Dawka 10 mg amlodypiny: obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 6,0/4,8 mmHg
• Dawka 5 mg amlodypiny: obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 3,9/2,9 mmHg

w porównaniu z pacjentami kontynuującymi monoterapię walsartanem w dawce 160 mg.⁵

W kolejnym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym substancją czynną, wykazano normalizację ciśnienia tętniczego u 78% pacjentów leczonych amlodypiną+walsartanem w dawce 10 mg+160 mg, w porównaniu z 67% pacjentów kontynuujących monoterapię amlodypiną w dawce 10 mg. Dodanie walsartanu w dawce 160 mg spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg.<sup data-drug="Dipperam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym substancją czynną badaniu z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych wykazano normalizację ciśnienia tętniczego (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej mierzone podczas najmniejszego stężenia leku 6

W badaniu z aktywną kontrolą z udziałem 130 pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe ≥110 mmHg i <120 mmHg), podawanie amlodypiny w skojarzeniu z walsartanem w dawce 5 mg+160 mg, zwiększonej następnie do 10 mg+160 mg, spowodowało obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg w porównaniu z obniżeniem o 32/28 mmHg uzyskanym w grupie leczonej lizinoprylem z hydrochlorotiazydem w dawce 10 mg+12,5 mg, zwiększonej do 20 mg+12,5 mg.<sup data-drug="Dipperam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan oceniano również w badaniu z aktywną kontrolą, z udziałem 130 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ze średnim ciśnieniem rozkurczowym mierzonym w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i 7

Badania długoterminowe potwierdziły utrzymywanie się działania produktu złożonego amlodypina+walsartan przez ponad rok. Istotne jest, że nagłe odstawienie leku nie powodowało gwałtownego zwiększenia ciśnienia tętniczego.⁸

Na skuteczność terapeutyczną produktu Dipperam nie wpływają takie czynniki jak wiek, płeć, rasa ani współczynnik masy ciała pacjenta (≥30 kg/m2 lub <30 kg/m2).<sup data-drug="Dipperam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Na reakcję na leczenie produktem złożonym zawierającym amlodypinę i walsartan nie mają wpływu wiek, płeć, rasa ani współczynnik masy ciała (≥30 kg/m2, 9

Należy zaznaczyć, że produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan był badany wyłącznie w populacji pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Osobno, walsartan badano u pacjentów po zawale mięśnia sercowego i z niewydolnością serca, a amlodypinę u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dławicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową.¹⁰

Właściwości farmakodynamiczne poszczególnych składników

Amlodypina – mechanizm działania i właściwości

Amlodypina, składnik produktu Dipperam, hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny opiera się na bezpośrednim rozkurczaniu mięśni gładkich naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia tętniczego. Badania doświadczalne wykazały, że amlodypina ma zdolność przyłączania się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych.¹¹

Kurczliwość mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od napływu zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne kanały jonowe. Amlodypina podawana w dawkach terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej. Istotną cechą działania amlodypiny jest fakt, że długotrwałe podawanie leku nie powoduje znaczących zmian w częstości skurczów serca ani stężeniu amin katecholowych w osoczu.¹²

Działanie amlodypiny jest skuteczne zarówno u pacjentów młodych, jak i w podeszłym wieku, co potwierdzają stężenia leku w osoczu odpowiadające efektom terapeutycznym.¹³

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek, amlodypina w dawkach terapeutycznych wywołuje korzystne zmiany hemodynamiczne na poziomie nerek:

• Zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego
• Zwiększenie efektywnego przepływu osocza przez nerki

Efekty te występują bez zmiany frakcji przesączania i bez wywoływania białkomoczu.¹⁴

Badania hemodynamiczne czynności serca u pacjentów z prawidłową funkcją komór leczonych amlodypiną wykazały zwykle niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego, przy braku istotnego wpływu na współczynnik dP/dt, ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory oraz objętość wyrzutową. W badaniach hemodynamicznych amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom nie wykazywała ujemnego działania inotropowego, nawet przy jednoczesnym podawaniu z beta-adrenolitykami.¹⁵

Istotną cechą amlodypiny jest to, że nie wpływa ona na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego ani na przewodzenie przedsionkowo-komorowe zarówno u zdrowych zwierząt, jak i u ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami, nie obserwowano niepożądanego wpływu na parametry elektrokardiograficzne.¹⁶

Badanie ALLHAT – zastosowanie amlodypiny

Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą o nazwie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), które oceniało chorobowość i śmiertelność, porównując nowsze metody leczenia:

• Amlodypina (antagonista wapnia) w dawce 2,5-10 mg na dobę
• Lizynopryl (inhibitor ACE) w dawce 10-40 mg na dobę
• Chlorotalidon (tiazydowy lek moczopędny) w dawce 12,5-25 mg na dobę jako leczenie pierwszego rzutu

¹⁷

Do badania włączono łącznie 33 357 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych z nadciśnieniem tętniczym, których losowo przydzielono do grup i obserwowano przez średnio 4,9 roku. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, w tym:

• Przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%)
• Cukrzyca typu II (36,1%)
• Stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)
• Przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub echokardiograficznym (20,9%)
• Czynne palenie tytoniu (21,9%)

^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 18}

Na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy składały się choroba wieńcowa zakończona zgonem lub niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego. W badaniu nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) wyniósł 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65.¹⁹

Wśród drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano, że częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Jednakże nie odnotowano istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Dipperam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p20

Walsartan – mechanizm działania i właściwości

Walsartan, drugi składnik produktu Dipperam, jest doustnym, silnym i wysoce selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Warto zaznaczyć, że zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu, które wynika z zablokowania receptora AT1 przez walsartan, może pobudzać niezablokowany receptor AT2, co prawdopodobnie równoważy efekty pobudzenia receptora AT1.²¹

Kluczową cechą walsartanu jest brak jakiejkolwiek aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 oraz znacznie większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2.²²

Walsartan nie wykazuje działania hamującego na konwertazę angiotensyny (ACE, kininaza II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II oraz powoduje rozpad bradykininy. Ze względu na brak wpływu na ACE oraz na stężenie bradykininy i substancji P, antagoniści angiotensyny II, w tym walsartan, rzadko powodują kaszel, w przeciwieństwie do inhibitorów ACE.²³

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, częstość suchego kaszlu po podaniu walsartanu była znacząco mniejsza (p<0,05) niż po zastosowaniu inhibitorów ACE (2,6% w grupie walsartanu wobec 7,9% w grupie inhibitorów ACE). W innym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem ACE, kaszel wystąpił u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i u 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p<0,05).<sup data-drug="Dipperam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, częstość suchego kaszlu po podaniu walsartanu była znacząco (p <0,05) mniejsza niż po podaniu inhibitora ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie odnotowano kaszel u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i u 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p 24

Walsartan wykazuje wysoką selektywność działania – nie wiąże się ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych uczestniczących w regulacji sercowo-naczyniowej.²⁵

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej, u większości pacjentów początek działania przeciwnadciśnieniowego następuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Efekt terapeutyczny utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu.²⁶

Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego dla danej dawki jest zwykle osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Warto podkreślić, że nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z ryzykiem wystąpienia nadciśnienia „z odbicia” lub innymi niepożądanymi skutkami klinicznymi.²⁷

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Przeprowadzono dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes), oceniające skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego zastosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁸

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, lub z cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych ani wpływu na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową. Zamiast tego zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak:

• Hiperkaliemia
• Ostre uszkodzenie nerek
• Niedociśnienie

w porównaniu z monoterapią.³⁰

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych leków z grupy inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.³¹

Dodatkowo przeprowadzono badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), którego celem była ocena korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren obserwowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Większą częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek

w porównaniu z grupą placebo.³²