Właściwości farmakokinetyczne leku Diclac (25 mg/ml, 75 mg/3 ml)

Diclac w postaci roztworu do wstrzykiwań zawiera diklofenak sodowy, który charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi w zależności od drogi podania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem różnych aspektów jego zachowania w organizmie.

Wchłanianie

Po podaniu domięśniowym dawki 75 mg diklofenaku, substancja czynna ulega natychmiastowemu wchłanianiu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 20 minutach i wynosi średnio 2,5 mikrograma/ml (8 mikromoli/l). ¹

W przypadku podania dożylnego w formie infuzji trwającej około 2 godzin (75 mg diklofenaku), średnie stężenie maksymalne jest nieco niższe i wynosi około 1,9 mikrograma/ml (5,9 mikromola/l). Warto zauważyć, że skrócenie czasu infuzji prowadzi do uzyskania wyższych stężeń maksymalnych w osoczu. Natomiast przy dłuższym czasie infuzji, po 3-4 godzinach, stężenie w osoczu osiąga plateau, które jest proporcjonalne do szybkości infuzji. ²

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki diklofenaku po podaniu domięśniowym lub dożylnym jest szybki spadek stężenia w osoczu po osiągnięciu stężenia maksymalnego. Jest to odmienne od sytuacji obserwowanej przy podawaniu leku w postaci powlekanych tabletek dojelitowych lub czopków. ³

Istotną różnicą między podaniem parenteralnym a doustnym lub doodbytniczym jest wartość pola pod krzywą stężenia (AUC). W przypadku podania domięśniowego lub dożylnego, wartość AUC jest około dwukrotnie większa niż po podaniu doustnym lub doodbytniczym tej samej dawki. Wynika to z faktu, że po podaniu doustnym lub doodbytniczym około 50% substancji czynnej ulega szybkiemu metabolizmowi w wątrobie, co znane jest jako efekt „pierwszego przejścia”. ⁴

Przy wielokrotnym podawaniu leku, jego parametry farmakokinetyczne pozostają niezmienione. Przy zachowaniu zalecanych odstępów między dawkami nie dochodzi do zjawiska kumulacji leku w organizmie. ⁵

Dystrybucja

Diklofenak charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – 99,7%, przy czym głównym białkiem wiążącym są albuminy (99,4%). Objętość dystrybucji leku szacuje się na 0,12-0,17 l/kg. ⁶

Ważną cechą dystrybucji diklofenaku jest jego przenikanie do płynu maziowego. Maksymalne stężenie w płynie maziowym jest osiągane po 2-4 godzinach od momentu wystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu. Okres półtrwania w fazie eliminacji z płynu maziowego wynosi 3-6 godzin. Istotne jest, że po 2 godzinach od osiągnięcia stężeń maksymalnych w osoczu, stężenie substancji czynnej w płynie maziowym przewyższa jej stężenie w osoczu i ta różnica utrzymuje się przez 12 godzin. ⁷

Diklofenak przenika również do mleka matki, choć w niewielkim stężeniu. W jednym z udokumentowanych przypadków wykryto go w stężeniu 100 ng/ml. Szacuje się, że ilość leku, jaką może przyjąć niemowlę z mlekiem matki, odpowiada dawce około 0,03 mg/kg masy ciała na dobę. ⁸

Metabolizm

Biotransformacja diklofenaku przebiega wielotorowo. Część leku ulega bezpośredniej glukuronidacji, jednak główny szlak metaboliczny obejmuje pojedynczą lub wielokrotną hydroksylację i metoksylację cząsteczki. W wyniku tych procesów powstaje szereg pochodnych fenolowych:

• 3′-hydroksy-diklofenak
• 4′-hydroksy-diklofenak
• 5-hydroksy-diklofenak
• 4′,5-dwuhydroksy-diklofenak
• 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak

Większość tych metabolitów ulega następnie sprzężeniu z kwasem glukuronowym. ⁹

Spośród wymienionych metabolitów, dwie pochodne fenolowe wykazują aktywność biologiczną, jednak jest ona znacznie słabsza niż aktywność macierzystego diklofenaku. ¹⁰

Eliminacja

Całkowity klirens ogólnoustrojowy diklofenaku z osocza wynosi 263±56 ml/minutę (średnia ± odchylenie standardowe). Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza jest stosunkowo krótki i wynosi 1-2 godziny. ¹¹

Metabolity diklofenaku, w tym dwa aktywne, również charakteryzują się krótkim okresem półtrwania wynoszącym 1-3 godziny. Wyjątkiem jest metabolit 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak, który ma znacznie dłuższy okres półtrwania, jednak jest praktycznie nieaktywny farmakologicznie. ¹²

Wydalanie diklofenaku i jego metabolitów odbywa się głównie przez nerki – około 60% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej z glukuronidami. Niezmieniony diklofenak stanowi mniej niż 1% wydalanej z moczem frakcji. Pozostała część dawki (około 40%) jest eliminowana z żółcią i ostatecznie z kałem w postaci metabolitów. ¹³

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka diklofenaku wykazuje charakter liniowy – ilość wchłoniętego leku jest wprost proporcjonalna do wielkości podanej dawki. ¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono istotnych, zależnych od wieku różnic we wchłanianiu, metabolizmie czy wydalaniu diklofenaku. Jednakże zaobserwowano, że u niektórych pacjentów w podeszłym wieku 15-minutowa infuzja dożylna powodowała o 50% wyższe stężenie leku w osoczu, niż można by oczekiwać na podstawie wyników uzyskanych u młodych, zdrowych osób. ¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyczne pojedynczej dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie wykazały kumulacji niezmienionej substancji czynnej przy zastosowaniu typowego schematu dawkowania. W przypadku klirensu kreatyniny poniżej 10 ml/minutę, stężenie hydroksypochodnych diklofenaku w osoczu w stanie równowagi dynamicznej jest około 4-krotnie wyższe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Jednak metabolity te są ostatecznie wydalane z żółcią. ¹⁶

Pacjenci z chorobami wątroby

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby lub wyrównaną marskością wątroby parametry farmakokinetyczne i metabolizm diklofenaku nie różnią się od tych obserwowanych u pacjentów bez chorób wątroby. ¹⁷