Właściwości farmakodynamiczne leku Dexamethasone Krka

Deksametazon – substancja czynna produktu leczniczego Dexamethasone Krka – należy do grupy farmakoterapeutycznej kortykosteroidów do stosowania ogólnoustrojowego, podgrupy glikokortykosteroidów (kod ATC: H02AB02). Jest to monofluorowany glikokortykosteroid o szerokim spektrum działania, obejmującym właściwości antyalergiczne, przeciwzapalne i stabilizujące błony komórkowe. Wpływa również na procesy metaboliczne związane z gospodarką węglowodanową, białkową i tłuszczową organizmu.¹

Potencjał terapeutyczny w porównaniu do innych kortykosteroidów

Deksametazon charakteryzuje się wyjątkowo wysoką siłą działania glikokortykosteroidowego. Jest 7,5 razy silniejszy niż prednizolon i prednizon, a w porównaniu do hydrokortyzonu wykazuje aż 30-krotnie silniejsze działanie. Co istotne, nie wykazuje działania mineralokortykosteroidowego, co pozwala na uniknięcie wielu działań niepożądanych związanych z retencją sodu i wody w organizmie.²

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Mechanizm działania deksametazonu, podobnie jak innych glikokortykosteroidów, opiera się na aktywacji transkrypcji genów zależnych od kortykosteroidów. Efekty przeciwzapalne, immunosupresyjne i antyproliferacyjne wynikają z wielu czynników, wśród których kluczowe znaczenie ma zmniejszone powstawanie, uwalnianie i aktywność mediatorów zapalnych. Dodatkowo, deksametazon hamuje czynność i migrację specyficznych komórek zapalnych, a także może zapobiegać oddziaływaniu aktywowanych limfocytów T i makrofagów na komórki docelowe.³

Wpływ na funkcję kory nadnerczy

Podczas długotrwałego leczenia deksametazonem należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia przejściowej niewydolności kory nadnerczy. Jest to związane z zahamowaniem osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, którego nasilenie zależy od czynników indywidualnych pacjenta.⁴

Skuteczność w leczeniu COVID-19 – badanie RECOVERY

Badanie RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY) było przełomowym badaniem klinicznym oceniającym skuteczność potencjalnego leczenia u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. Było to indywidualnie randomizowane, kontrolowane, otwarte adaptacyjne badanie platformowe zainicjowane przez badaczy, przeprowadzone w 176 szpitalach państwowych w Wielkiej Brytanii.⁵

Metodologia badania i charakterystyka pacjentów

W badaniu wzięło udział 6425 pacjentów, których losowo przydzielono do dwóch grup: grupy otrzymującej deksametazon (2104 pacjentów) oraz grupy otrzymującej standardową opiekę medyczną (4321 pacjentów). U 89% uczestników potwierdzono laboratoryjnie zakażenie wirusem SARS-CoV-2. W momencie randomizacji: 16% pacjentów poddawanych było inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowemu utlenowaniu krwi, 60% otrzymywało tylko tlen (z lub bez wentylacji nieinwazyjnej), a 24% nie otrzymywało wsparcia oddechowego.⁶

Średni wiek uczestników badania wynosił 66,1 ± 15,7 lat, przy czym kobiety stanowiły 36% badanej populacji. Istotne choroby współistniejące obejmowały: cukrzycę (24% pacjentów), choroby serca (27%) oraz przewlekłe choroby płuc (21%).⁷

Pierwszorzędowy punkt końcowy – śmiertelność w ciągu 28 dni

Kluczowym ustaleniem badania była istotnie niższa śmiertelność po 28 dniach w grupie leczonej deksametazonem w porównaniu do grupy otrzymującej standardową opiekę medyczną. W grupie deksametazonu odnotowano 482 zgony wśród 2104 pacjentów (22,9%), natomiast w grupie kontrolnej 1110 zgonów wśród 4321 pacjentów (25,7%). Różnica ta była statystycznie istotna (współczynnik częstości: 0,83; 95% przedział ufności [CI]: 0,75-0,93; P<0,001).<sup data-drug="Dexamethasone Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Śmiertelność po 28 dniach była istotnie niższa w grupie leczonej deksametazonem niż w grupie podlegającej standardowej opiece medycznej, odnotowano odpowiednio 482 zgony w grupie 2104 pacjentów (22,9%) i 1110 zgonów w grupie 4321 pacjentów (25,7%) (współczynnik częstości, 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,75 do 0,93; P8

Szczególnie wyraźną korzyść ze stosowania deksametazonu obserwowano u pacjentów z największym deficytem tlenowym. W grupie pacjentów poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej śmiertelność wyniosła 29,3% w grupie deksametazonu vs. 41,4% w grupie standardowej opieki (współczynnik częstości: 0,64; 95% CI: 0,51-0,81). Wśród pacjentów otrzymujących tlen bez inwazyjnej wentylacji mechanicznej, śmiertelność wyniosła odpowiednio 23,3% vs. 26,2% (współczynnik częstości: 0,82; 95% CI: 0,72-0,94).⁹

Nie zaobserwowano natomiast wyraźnego wpływu deksametazonu u pacjentów, którzy nie otrzymywali tlenoterapii w momencie randomizacji (śmiertelność 17,8% vs. 14,0%; współczynnik częstości: 1,19; 95% CI: 0,91-1,55).¹⁰

Drugorzędowe punkty końcowe – czas hospitalizacji i wypis ze szpitala

Pacjenci leczeni deksametazonem byli hospitalizowani krócej w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej (mediana: 12 dni vs. 13 dni). Mieli również większe prawdopodobieństwo wypisu ze szpitala przy życiu w ciągu 28 dni od randomizacji (współczynnik częstości: 1,10; 95% CI: 1,03-1,17).¹¹

Analogicznie do obserwacji dotyczących pierwszorzędowego punktu końcowego, największą korzyść ze stosowania deksametazonu w kontekście wypisu ze szpitala zaobserwowano u pacjentów z największym deficytem tlenowym. U pacjentów poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej w momencie randomizacji, współczynnik częstości wypisu ze szpitala w ciągu 28 dni wyniósł 1,48 (95% CI: 1,16-1,90), a wśród pacjentów otrzymujących tylko tlen – 1,15 (95% CI: 1,06-1,24). Nie zaobserwowano korzyści u pacjentów niewymagających tlenoterapii (współczynnik częstości: 0,96; 95% CI: 0,85-1,08).¹²

Profil bezpieczeństwa deksametazonu w badaniu RECOVERY

W trakcie badania odnotowano cztery ciężkie zdarzenia niepożądane (serious adverse events, SAE) związane z badanym leczeniem. Dwa z nich dotyczyły hiperglikemii, jedno związane było z psychozą wywołaną steroidami, a jedno dotyczyło krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Co istotne, wszystkie te zdarzenia ustąpiły po odpowiednim leczeniu.¹³

Analizy podgrup pacjentów

W ramach badania RECOVERY przeprowadzono szczegółowe analizy podgrup, które pozwoliły ocenić wpływ deksametazonu na śmiertelność w ciągu 28 dni w zależności od wieku pacjentów oraz poziomu wsparcia oddechowego stosowanego w momencie randomizacji.¹⁴

Wyniki te jednoznacznie wskazują, że deksametazon przynosi największe korzyści pacjentom z COVID-19 wymagającym wsparcia oddechowego, szczególnie tym poddawanym inwazyjnej wentylacji mechanicznej, natomiast nie jest zalecany dla pacjentów z łagodniejszym przebiegiem choroby, niewymagających tlenoterapii.