Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Depakine Chronosphere

Badania przedkliniczne dotyczące walproinianu sodu (Depakine Chronosphere), obejmujące analizy potencjału genotoksycznego, kancerogennego oraz wpływu na rozrodczość, dostarczają istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku u pacjentów z padaczką i innymi wskazaniami terapeutycznymi.¹

Potencjał genotoksyczny

Badania genotoksyczności walproinianu wykazały zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanej metodologii i drogi podania substancji. W testach in vitro walproinian nie wykazywał działania mutagennego u bakterii ani w komórkach chłoniaka myszy. Nie obserwowano również indukcji naprawy DNA w hodowlach pierwotnych hepatocytów szczura.²

Wyniki badań in vivo natomiast różniły się w zależności od drogi podania substancji. Należy podkreślić, że:³

• Po podaniu doustnym (główna droga podania u ludzi) – walproinian nie indukował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów, ani nie powodował dominujących cech letalnych u myszy⁴
• Po podaniu dootrzewnowym – walproinian zwiększał pękanie nici DNA oraz uszkodzenia chromosomów u gryzoni⁵

W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększoną wymianę chromatyd siostrzanych u pacjentów z padaczką leczonych walproinianem w porównaniu do zdrowych, nieleczonych osób. Jednakże porównania z pacjentami z padaczką, którzy nie otrzymywali walproinianu, dały niejednoznaczne wyniki.⁶ Znaczenie kliniczne tych zmian DNA/chromosomów nie zostało dotychczas wyjaśnione.⁷

Potencjał kancerogenny

Konwencjonalne badania dotyczące potencjału rakotwórczego walproinianu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁸

Wpływ na rozrodczość i teratogenność

Walproinian wykazuje działanie teratogenne, powodując wady rozwojowe wielu narządów u myszy, szczurów i królików.⁹ Obserwacje te mają istotne implikacje kliniczne dotyczące stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym i kobiet w ciąży.

U potomstwa myszy i szczurów narażonych na walproinian w życiu płodowym zaobserwowano zaburzenia zachowania w pierwszym pokoleniu. Zmiany behawioralne były również obecne w drugim pokoleniu, a mniej wyraźne w trzecim pokoleniu myszy, po ostrym narażeniu pierwszego pokolenia na teratogenne dawki walproinianu w okresie życia płodowego.¹⁰ Mechanizmy leżące u podstaw tych zjawisk oraz ich znaczenie kliniczne nie zostały jednoznacznie określone.¹¹

Wpływ na układ słuchowy

Badania na zwierzętach wykazały, że ekspozycja na walproinian w życiu płodowym powoduje zmiany morfologiczne i funkcjonalne w układzie słuchowym u szczurów i myszy.¹²

Wpływ na układ rozrodczy samców

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu walproinianu zaobserwowano:¹³

• U dorosłych szczurów przy dawkach 400 mg/kg mc./dobę (doustnie) – zwyrodnienia lub zanik jąder, nieprawidłowości w spermatogenezie oraz zmniejszenie masy jąder
• U dorosłych psów przy dawkach 150 mg/kg mc./dobę (doustnie) – podobne zmiany w układzie rozrodczym

Określono poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) dla wyników badania jąder, który wynosił 270 mg/kg mc./dobę u dorosłych szczurów i 90 mg/kg mc./dobę u dorosłych psów.¹⁴

Porównania marginesu bezpieczeństwa na podstawie ekstrapolowanej wartości AUC u szczurów i psów wskazują, że margines bezpieczeństwa może być niewystarczający.¹⁵

Wpływ na niedojrzałe osobniki

U młodych szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy jąder wyłącznie po dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (od 240 mg/kg mc./dobę dootrzewnowo lub dożylnie) bez towarzyszących zmian histopatologicznych.¹⁶ Po podaniu walproinianu w dawkach tolerowanych (do 90 mg/kg mc./dobę) nie zaobserwowano wpływu na narządy rozrodcze samców.¹⁷

Na podstawie tych danych nie stwierdzono, aby młode zwierzęta były bardziej podatne na zmiany w jądrach niż osobniki dorosłe.¹⁸ Znaczenie kliniczne tych wyników w populacji dzieci i młodzieży pozostaje nieznane.¹⁹

Wpływ na płodność

W badaniach przeprowadzonych na szczurach walproinian w dawkach do 350 mg/kg mc./dobę nie wywierał wpływu na płodność samców.²⁰ Należy jednak podkreślić, że niepłodność męska została zaobserwowana jako działanie niepożądane u ludzi stosujących walproinian.²¹