Wpływ walproinianu na płodność, ciążę i laktację

Leczenie walproinianem (Depakine Chronosphere) wymaga szczególnej ostrożności w kontekście płodności, ciąży i laktacji. Przekazanie pacjentce wyczerpujących informacji na temat ryzyka związanego ze stosowaniem walproinianu w tym okresie jest obowiązkiem lekarza prowadzącego leczenie. Kwestie te wymagają dokładnego omówienia ze względu na znaczące ryzyko teratogenne oraz potencjalne zaburzenia neurorozwojowe u dzieci narażonych na działanie walproinianu w okresie życia płodowego.¹

Przeciwwskazania walproinianu w ciąży

Walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży w następujących przypadkach:

• W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej – bezwzględne przeciwwskazanie
• W leczeniu padaczki – przeciwwskazany, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia

²

Walproinian jest również przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży. Dotyczy to zarówno leczenia padaczki, jak i choroby afektywnej dwubiegunowej.³

Teratogenność i wpływ na rozwój po narażeniu w życiu płodowym

Ryzyko narażenia ciąży związane z walproinianem jest znaczące i dobrze udokumentowane. Zarówno monoterapia, jak i terapia złożona walproinianem z innymi lekami przeciwpadaczkowymi są związane z nieprawidłowościami występującymi u dziecka. Dostępne dane jednoznacznie wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych i zaburzeń neurorozwojowych w porównaniu do populacji nienarażonej na walproinian.⁴

Walproinian przenika przez barierę łożyska zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. U zwierząt doświadczalnych (myszy, szczury, króliki) wykazano działanie teratogenne walproinianu.⁵

Wady wrodzone po narażeniu na walproinian w życiu płodowym

Metaanalizy wykazały ciężkie wrodzone wady rozwojowe u około 11% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży. Jest to znacząco większe ryzyko niż w populacji ogólnej, gdzie wynosi ono około 2-3%.⁶

Należy podkreślić, że ryzyko wad wrodzonych jest zależne od dawki zarówno w monoterapii, jak i w terapii wielolekowej zawierającej walproinian. Dotychczas nie udało się jednak ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje.⁷

Do najczęstszych wad rozwojowych obserwowanych po ekspozycji na walproinian należą:

• Wady cewy nerwowej
• Dysmorfizm twarzy
• Rozszczep wargi i podniebienia
• Kraniostenoza
• Wady serca
• Wady nerek i układu moczowo-płciowego
• Wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• Wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu

⁸

Wpływ walproinianu na słuch i wzrok płodu

Narażenie na walproinian w życiu płodowym może prowadzić do osłabienia słuchu lub głuchoty spowodowanych wadami rozwojowymi ucha i/lub nosa albo bezpośrednim działaniem toksycznym na narząd słuchu. Opisano przypadki zarówno głuchoty jednostronnej, jak i obustronnej lub innych zaburzeń słuchu. W większości zgłaszanych przypadków, gdzie informowano o skutkach tych zaburzeń, nie nastąpił powrót do zdrowia.⁹

Walproinian może również powodować wady rozwojowe oka, takie jak szczelina oka (colobomy) czy małoocze, występujące często razem z innymi wadami wrodzonymi. Te wady rozwojowe oka mogą istotnie wpływać na widzenie.¹⁰

Zaburzenia neurorozwojowe po narażeniu w życiu płodowym

Dane naukowe wykazały, że narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (w tym autyzmu) wydaje się zależne od dawki w monoterapii walproinianem, ale na podstawie dostępnych danych nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje.¹¹

W przypadku stosowania walproinianu w terapii wielolekowej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi w czasie ciąży, ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u potomstwa jest również istotnie zwiększone w porównaniu z dziećmi z populacji ogólnej lub urodzonymi przez matki z nieleczoną padaczką. Niepewny jest także dokładny ciążowy okres zagrożenia tymi skutkami i nie można wykluczyć ryzyka przez cały okres ciąży.¹²

Badania dzieci przedszkolnych narażonych na walproinian w monoterapii w okresie płodowym wykazały u 30-40% z nich:

• Opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju
• Późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia
• Mniejsze zdolności intelektualne
• Słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie)
• Problemy z pamięcią

¹³

U dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które w okresie płodowym były narażone na walproinian, iloraz inteligencji (IQ) był średnio o 7-10 punktów niższy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Chociaż nie można wykluczyć roli czynników wikłających, istnieją dowody, że ryzyko upośledzenia intelektualnego u dzieci narażonych na walproinian może być niezależne od IQ matki.¹⁴

Dostępne dane z badań populacyjnych wskazują, że u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istnieje:

• Około 3-krotnie zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu
• Około 5-krotnie zwiększone ryzyko autyzmu dziecięcego
• Około 1,5-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju deficytu uwagi/zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD)

¹⁵

Postępowanie z kobietą planującą ciążę

W przypadku, gdy kobieta leczona walproinianem planuje ciążę, należy podjąć następujące działania:¹⁶

Dla wskazania padaczka:

• Specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem
• Należy rozważyć alternatywne możliwości leczenia
• Dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie
• Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka dla nienarodzonego dziecka

¹⁷

Dla wskazania choroba afektywna dwubiegunowa:

• Kobieta musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej
• Leczenie walproinianem powinno zostać przerwane
• Jeśli istnieje taka potrzeba, należy zamienić leczenie na alternatywne przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji

¹⁸

Postępowanie z kobietą ciężarną

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować ją do specjalisty, aby rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy pamiętać, że w czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stany padaczkowe z niedotlenieniem u matki mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci zarówno dla matki, jak i nienarodzonego dziecka.¹⁹

W wyjątkowych okolicznościach, gdy pomimo znanych zagrożeń i po dokładnym rozważeniu alternatywnego leczenia kobieta w ciąży musi otrzymać walproinian w leczeniu padaczki, zaleca się:²⁰

• Stosować najmniejszą skuteczną dawkę
• Podzielić dawkę dobową walproinianu na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia
• Rozważyć zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu (np. Depakine Chronosphere), która pozwala uniknąć wystąpienia wysokich stężeń leku w osoczu

Wszystkie pacjentki w ciąży stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w postępowaniu w przypadku wad wrodzonych, aby ocenić i uzyskać poradę dotyczącą narażonej ciąży. Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny w celu wykrycia ewentualnych wad cewy nerwowej lub innych wad.²¹

Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Dostępne dowody nie wskazują jednak, aby zapobiegało to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian.²²

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu i potencjalnie zmniejszenia skuteczności leczenia.²³

Ryzyko dla noworodków

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży, mogą wystąpić następujące powikłania:

• Zespół krwotoczny – bardzo rzadko zgłaszane przypadki, związane z:
  • Trombocytopenią
  • Hipofibrynogenemią
  • Zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia

  Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Zespół ten należy odróżnić od zmniejszenia aktywności czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi. Z tych względów należy oznaczyć u noworodków:

  • Liczbę płytek krwi
  • Stężenie fibrynogenu w osoczu
  • Wykonać testy krzepnięcia
  • Oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi
• Hipoglikemia – u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży
• Niedoczynność tarczycy – u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży
• Objawy odstawienia – mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży. Objawy te obejmują:
  • Pobudzenie
  • Drażliwość
  • Nadpobudliwość
  • Drżenie
  • Hiperkinezję
  • Zaburzenia napięcia mięśniowego
  • Drgawki
  • Zaburzenia odżywiania

²⁴

Walproinian a męska płodność i ryzyko dla potomstwa

Retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w krajach skandynawskich wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci (w wieku od 0 do 11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem. Ryzyko to było zwiększone w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem w monoterapii, ze zbiorczym skorygowanym współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 1,50 (95% CI: 1,09-2,07).²⁵

Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wynosiło 4,0% do 5,6% w grupie otrzymującej walproinian w porównaniu z 2,3% do 3,2% w złożonej grupie otrzymującej lamotryginę z lewetyracetamem. Przyczynowa rola walproinianu nie została jednak jednoznacznie potwierdzona, a badanie miało pewne ograniczenia metodologiczne.²⁶

Lekarze powinni poinformować leczonych mężczyzn o możliwym ryzyku oraz omówić konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.²⁷

Zaleca się regularną kontrolę pacjentów płci męskiej leczonych walproinianem oraz rozważenie alternatywnych metod leczenia u pacjentów planujących poczęcie dziecka.²⁸

Karmienie piersią

Walproinian jest wydzielany do mleka matki w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy. U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez matki leczone walproinianem wykazano zaburzenia hematologiczne.²⁹

Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia produktem Depakine Chronosphere, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki.³⁰

Wpływ na płodność

U kobiet stosujących walproinian zgłaszano następujące zaburzenia płodności:

• Brak miesiączki
• Zespół policystycznych jajników
• Podwyższony poziom testosteronu

³¹

Przyjmowanie walproinianu może również zaburzać płodność u mężczyzn. Zaburzenia płodności w niektórych przypadkach są przemijające po co najmniej 3 miesiącach od zaprzestania leczenia. Ograniczona liczba opisanych przypadków sugeruje, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność, jednak w niektórych przypadkach niepłodność męska może nie być odwracalna.³²