Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Dasatinib Stada należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, sklasyfikowany pod kodem ATC: L01EA02. Produkt leczniczy zawiera substancję czynną dazatynib i występuje w postaci tabletek powlekanych o zawartości 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg lub 140 mg dazatynibu.¹

Mechanizm działania

Dazatynib charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania polegającym na hamowaniu aktywności różnych kinaz. Przede wszystkim hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz kinaz z rodziny SRC, ale wykazuje także działanie hamujące wobec innych wybranych kinaz onkogennych, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Jako silny, subnanomolarny inhibitor kinazy BCR-ABL, dazatynib działa w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Istotną cechą dazatynibu jest zdolność wiązania się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL.²

Działanie in vitro

W badaniach in vitro dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych reprezentujących zarówno warianty białaczki wrażliwej, jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib posiada zdolność przełamywania oporności na imatynib, która może wynikać z różnych mechanizmów, takich jak:

• zwiększona ekspresja BCR-ABL
• mutacje domeny kinazy BCR-ABL
• aktywacja alternatywnych dróg sygnalizacyjnych angażujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• nadekspresja genu determinującego oporność wielolekową

Dodatkowo, dazatynib wykazuje zdolność hamowania kinaz rodziny SRC już w stężeniach subnanomolarnych.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna dazatynibu została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. Już w badaniach I fazy zaobserwowano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną u pacjentów z ALL Ph+ (ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia), którzy byli leczeni i obserwowani przez okres do 27 miesięcy. Ważną obserwacją było utrzymywanie się odpowiedzi w przypadku ALL Ph+.⁴

Ocena skuteczności dazatynibu opierała się głównie na analizie odpowiedzi hematologicznych i cytogenetycznych. Dodatkowymi wskaźnikami skuteczności klinicznej były: trwałość odpowiedzi oraz oszacowany wskaźnik przeżycia. W sumie badaniami klinicznymi objęto 2712 pacjentów, z których 23% stanowili pacjenci w wieku ≥ 65 lat, a 5% w wieku ≥ 75 lat.⁵

Badania kliniczne u pacjentów z ALL Ph+

W wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jednym ramieniem oceniano skuteczność dazatynibu u pacjentów z ALL Ph+ wykazujących oporność na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nietolerancję tego leku. Grupę 46 pacjentów z ALL Ph+ leczono dazatynibem w dawce 70 mg dwa razy na dobę (44 pacjentów z opornością oraz 2 z brakiem tolerancji imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do rozpoczęcia leczenia wyniosła 18 miesięcy, natomiast mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące, przy czym 7% pacjentów kontynuowało leczenie przez okres dłuższy niż 24 miesiące. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich leczonych pacjentów z CCyR – całkowitą odpowiedzią cytogenetyczną). ^{24 miesięcy. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich leczonych pacjentów z CCyR).”>6}

Wyniki skuteczności w badaniach II fazy

W badaniach II fazy z jednym ramieniem dazatynibu zaobserwowano szybkie osiąganie dużej odpowiedzi hematologicznej (MaHR) u pacjentów z ALL Ph+ – odpowiedź uzyskiwano w ciągu 55 dni od podania pierwszej dawki dazatynibu.⁷

Szczegółowe wyniki skuteczności w badaniach II fazy przedstawia poniższa tabela:

Dane w tabeli pochodzą z badań, w których dawka początkowa produktu leczniczego wynosiła 70 mg dwa razy na dobę.⁸

Należy zaznaczyć, że wyniki u pacjentów poddanych przeszczepowi szpiku po leczeniu dazatynibem nie zostały w pełni ocenione.⁹

Badania kliniczne III fazy

W randomizowanym, otwartym badaniu III fazy oceniano skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dawkowania dwa razy na dobę u pacjentów z ALL Ph+ opornych na imatynib lub nietolerujących tego produktu leczniczego. Głównym punktem końcowym była odpowiedź MaHR. Do badania włączono łącznie 611 pacjentów, których randomizowano do grupy otrzymującej dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy (zakres 0,03-31 miesięcy).¹⁰

Dla głównego punktu końcowego skuteczność dawkowania raz na dobę była porównywalna do schematu z podawaniem dwa razy na dobę (różnica MaHR 0,8%; z 95% przedziałem ufności [-7,1% – 8,7%]). Istotną obserwacją było stwierdzenie zwiększonego bezpieczeństwa i tolerancji leczenia przy zastosowaniu schematu dawkowania 140 mg raz na dobę.¹¹

Wyniki skuteczności z badania III fazy po 2 latach obserwacji u pacjentów z ALL Ph+ przedstawiono poniżej:

U pacjentów z ALL Ph+ leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana czasu trwania MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS (przeżycia wolnego od progresji) wynosiła 4 miesiące, natomiast mediana przeżycia całkowitego – 7 miesięcy.¹²

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w badaniu głównym z udziałem dzieci powyżej jednego roku życia i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+.¹³

Badanie II fazy u dzieci i młodzieży

W wieloośrodkowym badaniu II fazy z historyczną grupą kontrolną oceniano skuteczność dazatynibu podawanego w uzupełnieniu do standardowej chemioterapii. Do badania włączono 106 dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, z czego u 104 pacjentów potwierdzono ALL Ph+. Pacjentom podawano dazatynib w dawce dobowej 60 mg/m² w sposób ciągły przez maksymalnie 24 miesiące, w skojarzeniu z chemioterapią standardową. Spośród wszystkich pacjentów:

• 82 otrzymywało dazatynib wyłącznie w postaci tabletek
• 24 przyjmowało co najmniej raz dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej
• 8 stosowało wyłącznie dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej

Schemat chemioterapii podstawowej był taki sam jak w badaniu AIEOP-BFM ALL 2000 (protokół standardowej chemioterapii wielolekowej). Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń (EFS – event-free survival), który wynosił 65,5% (95% CI: 55,5-73,7).¹⁴

Ocena choroby resztkowej

Istotnym parametrem ocenianym w badaniu była minimalna choroba resztkowa (MRD – minimal residual disease). Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku MRD oceniany na podstawie rearanżacji genów Ig/TCR wyniósł 71,7% do końca konsolidacji u wszystkich leczonych pacjentów. Gdy odsetek ten określono u 85 pacjentów z możliwymi do oceny wynikami badania Ig/TCR, jego szacunkowa wartość wyniosła 89,4%. Dodatkowo, odsetek ujemnych wyników badania w kierunku MRD mierzony metodą cytometrii przepływowej wyniósł odpowiednio 66,0% na koniec indukcji i 84,0% na koniec konsolidacji.¹⁵