Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu

Bezpieczeństwo stosowania dazatynibu zostało kompleksowo ocenione w badaniach nieklinicznych zarówno in vitro, jak i in vivo z wykorzystaniem różnych modeli zwierzęcych, w tym myszy, szczurów, małp i królików. Badania te pozwoliły na szczegółową charakterystykę profilu toksyczności oraz potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku.¹

Główne obszary toksyczności narządowej

W trakcie badań przedklinicznych zidentyfikowano kilka kluczowych układów narządowych, które wykazywały wrażliwość na działanie dazatynibu:

• Układ pokarmowy – był głównym organem docelowym toksyczności i czynnikiem ograniczającym dawkę zarówno u szczurów jak i małp
• Układ krwiotwórczy – obserwowano zmiany parametrów erytrocytów o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego
• Układ limfatyczny – odnotowano zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz redukcję masy organów limfatycznych

Istotne jest, że zmiany w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu podawania leku.²

Wpływ na nerki

W długoterminowych badaniach na małpach, trwających do 9 miesięcy, zaobserwowano zmiany w nerkach, które ograniczały się głównie do nasilenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. Efekt ten był specyficzny dla tego gatunku i nie stanowił objawu ostrej toksyczności nerkowej.³

Wpływ na hemostazę i krzepnięcie

Badania przedkliniczne wykazały, że dazatynib może wpływać na procesy hemostazy:

• W badaniu ostrej toksyczności na małpach po podaniu pojedynczej dawki doustnej wystąpił krwotok skórny
• Zjawiska krwotoczne nie były obserwowane w badaniach z wielokrotnym podawaniem leku u małp ani szczurów
• U szczurów dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro oraz wydłużał czas krwawienia z naskórka in vivo
• Mimo wpływu na funkcje płytek krwi, dazatynib nie powodował samoistnych krwotoków u badanych zwierząt

Powyższe obserwacje wskazują na potencjalne działanie przeciwpłytkowe dazatynibu, które jednak nie przekładało się na istotne klinicznie krwawienia w warunkach eksperymentalnych.⁴

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania in vitro sugerowały potencjalny wpływ dazatynibu na repolaryzację komór serca:

• Wykazano działanie dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego
• Obserwacje in vitro wskazywały na możliwość wydłużania odstępu QT

Co istotne, badania in vivo przeprowadzone na małpach z zachowanym stanem świadomości, z telemetrycznym zapisem EKG po jednorazowej dawce dazatynibu, nie potwierdziły zmian odstępu QT ani innych istotnych zmian w zapisie elektrokardiograficznym.⁵

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego dazatynibu obejmowała różne modele badawcze z następującymi wynikami:

• Brak mutagenności w testach na komórkach bakteryjnych (test Amesa)
• Brak genotoksyczności w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów
• Działanie klastogenne (powodujące uszkodzenia chromosomów) in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO)

Powyższe wyniki wskazują, że dazatynib nie wykazuje istotnego potencjału mutagennego w badaniach in vivo, mimo obserwowanej aktywności klastogennej w warunkach in vitro.⁶

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Badania wpływu dazatynibu na rozrodczość i rozwój embrionalno-płodowy dostarczyły istotnych informacji:

• Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic szczurów w standardowych badaniach płodności
• W dawkach zbliżonych do stosowanych u ludzi obserwowano obumieranie płodów
• W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego stwierdzono:
  • Obumieranie embrionów i zmniejszoną liczebność miotów u szczurów
  • Zmiany kośćca płodu zarówno u szczurów jak i królików
• Efekty te występowały przy dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy

Wyniki te sugerują, że dazatynib może mieć negatywny wpływ na rozwój embrionalny i płodowy nawet przy braku bezpośredniej toksyczności matczynej.⁷

Wpływ na układ immunologiczny

U myszy dazatynib wykazywał działanie immunosupresyjne, które charakteryzowało się zależnością od dawki. Istotne jest, że efekt ten można było skutecznie kontrolować poprzez:

• Obniżenie dawki produktu leczniczego
• Modyfikację schematu dawkowania

Obserwacje te mogą mieć znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnego wpływu dazatynibu na funkcjonowanie układu odpornościowego u pacjentów.⁸

Potencjał fototoksyczności

Ocena potencjału fototoksycznego dazatynibu dostarczyła następujących wyników:

• W badaniach in vitro na mysich fibroblastach wykazano działanie fototoksyczne (na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego)
• W badaniach in vivo na bezwłosych myszach nie stwierdzono działania fototoksycznego po jednorazowym podaniu dawek powodujących ekspozycję do 3 razy większą niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi

Rozbieżności między wynikami in vitro i in vivo sugerują, że ryzyko fototoksyczności dazatynibu w warunkach klinicznych jest prawdopodobnie niskie.⁹

Ocena potencjału rakotwórczego

Przeprowadzono dwuletnie badanie oceniające potencjał rakotwórczy dazatynibu u szczurów, stosując następujący protokół:

• Doustne podawanie dazatynibu w dawkach: 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę
• Największa dawka odpowiadała ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnej ekspozycji u ludzi podczas stosowania zalecanych dawek terapeutycznych (100-140 mg na dobę)

W badaniu zaobserwowano:

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi pozostaje nieustalone i wymaga dalszej oceny.¹⁰